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针对药品理解并应用QRM深圳九新药业有限公司徐影目的•根据ICHQ9，理解基于风险的科学方法来管理“药品”产品的生产•学习如何将质量风险管理用于决策•理解QRM如何应用及适用范围2华润医药集团有限公司风险管理概念的介绍华润医药集团有限公司风险管理：一个组织对风险的指挥和控制的一系列协调活动(ISO3100:2009)•风险管理应用于各个领域•保险：风险管理对保险业是非常重要的，保险公司考虑每一个可获得的可计量因素从而开发高或低风险特征的保险，风险的水平决定了保险的费用。保险公司对保险人及保险对象会收集大量的信息•项目：每个项目都有风险，项目经理试图排序风险以便对风险进行管理。风险包括项目延迟，预算超支，项目不能达到标准。要想确定风险的排序及降低风险，必须要了解风险的起因。5–安全:风险管理是管理层评估风险、确定控制方法并采取降低风险措施的过程。它是防止工作中人身伤亡和疾病发生的基础。所有的工作场所都需要实施风险分析，用于确定风险源、应采取的措施、及责任方。6术语•风险评估是识别危害源，评估风险级别，及优化控制危害和降低风险方法的过程•风险管理指对系统运用的质量管理政策、程序和方法进行风险评价、控制、沟通和回顾7TERMINOLOGY术语•危害源：潜在产生危害的根源或状态•危害事件：由危害源引起的可能产生危害的情景•原因：可能发生危害事件的理由。实际上这些原因可能是因果链上的其他危害源•可测定性：对可能引起危害情形的测定能力。•频次（可能性）：危害事件发生的概率•后果（严重性）：危害事件发生的可能影响•风险是对实现目标影响的不确定性。风险等级是危害事件发生的频次（可能性）和后果的组合•保障措施（缓和或降低风险的措施）指防止或缓和危害事件的措施TERMINOLOGY术语华润医药集团有限公司华润医药集团有限公司Risk风险•可能性x严重性（x可测定性）=风险•PxS中，如果某个因素是常量，风险即取决于另外一个因素。例如，在各种情况下严重性相同，那么可能性就是唯一需要考虑的因素•举例来说，如果无菌产品受到污染，则必然是灾难性事件。因此这种情况下污染的严重性是相同的。如果可能性低，风险即低。反之亦然。•某些情况下很难判断可能性P，这时就假设可能性恒定，那么严重性是我们唯一需要考虑的因素•例如，对于新供应商是否会犯错很难判定，这种情况下，犯错的后果（严重性）即等同于风险。如果严重性低，风险即低。反之亦然。•理想情况下我们可以根据数据来做决定，比如，某个泵不合格的可能性最好是根据同型号泵使用的历史数据来判断。Risk风险•后果（严重性）最好也能通过客观的测量，例如，汽车以60km/hr的冲击力比30km/hr冲击力大，后果要严重得多•但事实上，质量风险评估中很少会出现理想情况。•严重性也可能是变量。例如火灾可能会有轻微或致命的影响，处方错误带来的影响可能轻微也可能是致命的。•通常此类情况下，我们会假设最差情况华润医药集团有限公司13Whowillsuffermoreharmiftheyfall?华润医药集团有限公司14Whoismorelikelytofall?华润医药集团有限公司15Probability4Severity4Risk16华润医药集团有限公司16Probability1Severity4Risk4华润医药集团有限公司17Probability4Severity2Risk8华润医药集团有限公司18Probability1Severity2Risk2华润医药集团有限公司198High高2Low低16Critical严重4Medium中华润医药集团有限公司风风险管理的作用险管理的作用风险管理的作用•区分优先顺序，首先找出高风险部分•决定降低风险应采取的行动•决定是否可以接受风险•说明采取的行动是否充分•衡量风险降低的行动是否有效21Prioritize•区分优先顺序，首先找出高风险部分•计划用自动连续监控系统代替目前的人工温湿度监控系统。需要优先考虑的位置是那些？•决定降低风险应采取的风险控制手段•在多品种的厂房中生产某个高效能产品。你应该找出防止交叉污染的最有效方法AcceptableRisk•决定风险是否可以接受•纯化水系统中超出了行动限，你应该确定对相关批次产品的风险是否可接受•为某项行为或缺乏行为解释理由•你希望降低D级区的微生物监控频次。可以说明理由吗？PrinciplesofQualityRiskManagement质量风险管理的原则质量风险管理的基本原则质量风险的评估应基于科学性和保护患者的出发点质量风险管理程序实施的力度、形式和文件要求应与所对应的风险程度相一致25PharmaceuticalDevelopment(Q8)过去：数据转移/结果可变现状：知识转移/基于科学/结果恒定PharmaceuticalQualitySystems(Q10)过去：GMP检查清单将来：根据产品生命周期的质量系统QualityRiskManagement(Q9)过去：不管定义多差，应用现状：有机会使用系统性的工艺考虑Q926质量管理体系与产品生命周期华润医药集团有限公司28工艺理解资料递交，当局监管批准后变更风险GMP当局监管公司质量系统资料递交，当局监管GMP当局监管公司质量系统批准后变更到持续改进风险资料递交GMP公司质量系统持续改进风险Q8&Q9AddQ10QualityRiskManagementProcess质量风险管理过程风险管理过程根据已定义的步骤，按顺序操作，能通过对风险的更深入理解从而做出更好的决策30风险管理过程•风险识别：识别潜在问题•风险定级：问题发生的可能性，如发生其影响如何•风险的控制：我们应该怎样做•风险的监控：我们如何监控风险才能确保可能性降低3132RiskManagementProcess风险管理步骤发起•定义质量管理的问题和疑问•组织背景信息并对危害源、危害和健康相关数据做评估•定义决策者怎样使用评估信息和结论33定义问题•存储区温度监控的频次应是怎样？•仓库•中间体储存•稳定性箱•培养箱•冰箱•冷柜34华润医药集团有限公司35•存放的什么物品？•存放时间？•温度？•设备的可靠性？ASKTHERIGHTQUESTIONS问对问题华润医药集团有限公司36•定义必要的资源，有相关专业人员组成的团队，并且要明确负责人•问对正确的风险评估问题•清晰列出风险评估的假设•评估相关数据的质量和充分性•明确风险评估的假设和可交付成果INITIATE发起风险识别•识别危害源•什么可能出错？•出错的可能性?•出错的后果（严重性）？37什么可能出错•设备可能超出设定温度，导致储存条件不符合规定参数•定性或定量分析事件发生的可能性与危害严重性之间的联系38RiskAnalysisProbabilitySeverity常温库42冷库24稳定性箱14一般实验室用冰箱21中间体储存32实验室对照品2439风险评价•将已识别和分析的风险与风险标准相比较•风险可以给出分数或定性（高，中，低）40RiskRanking风险分级Medium中等Critical关键Low低High高43214321SeverityProbabilItyAmbientWarehouseStabilityChambers41风险控制•风险需要降低还是可以接受？•风险是否高于接受限？•降低或消除风险有什么措施？•怎样恰当的平衡利益、风险和资源？•控制已知风险是否会导致引发新的风险？42风险控制•风险越高，需要检测频次越高，例如：•低风险：人工每天一次读数•中风险：人工每天两次读数•高：连续监控•关键风险：连续监控，非工作时间有报警43风险监控•所有风险管理过程都是动态/反复的。应用质量风险管理应从每次决策循环得到的新知识中受益，并用于加强未来的决策能力从而持续改进44什么时候需要QRM•当我们需要作出会影响患者的决定，没有明确的答案，也没有法规规定时是否有法规要求•青霉素和非青霉素厂房分开•无菌生产的洁净度要求•对起始物料和产品留样的要求是否影响患者健康？是否有明确的解决措施？法规是否有明确要求？YESNONOYESYESNO质量风险管理不适用UseQRMUseofQRM质量风险管理应用•基于EUGMP和FDA质量系统，以下方面可以/必须应用质量风险管理方法：•确定洁净房间和洁净空气设施的监控位置•对C级和D级区域的监控力度•设定生产的标准和工艺参数•评估变更的影响•确定偏差调查和纠正措施的程度•评估工艺的薄弱或高风险区•确定趋势分析的频次RiskManagementTools风险管理工具工具•工具可以分为几类：•便利工具•统计支持工具•风险分级工具便利工具•以下并不会对风险分级，包括：•流程图•检查清单•过程图•因果分析图（鱼骨图）•头脑风暴便利工具•利用这些工具来理解过程，设想危害源情形，确定可能的原因和关键控制点•鱼骨图（因果分析图）•用于对某问题鉴别出可能的原因•不会对问题排序•也不会测量缓和方法的有效性华润医药集团有限公司首先划一条水平线，其末端代表问题（效果）Problem54ISHIKAWA鱼骨图华润医药集团有限公司然后找出4-6个主要影响因素以斜线形式标出。很多应用中，主要原因会总结为：人员，设备，物料，测量，环境Effect效果People人员Machines设备Methods方法Environment环境Materials物料Measurements测量55ISHIKAWA鱼骨图华润医药集团有限公司最后一步包括考虑导致每个主要因素的问题原因，并在图表中划出。最终的原因应该是具体、可衡量、可控的。EffectPeopleMachinesMethodsEnvironmentMaterialsMeasurements56ISHIKAWA统计支持工具•应用这些工具分析数据来确定数据组的显著特征–控制表–试验设计–帕雷托图–过程能力分析风险分析工具•风险排列和过滤（RRF)•事先危害分析（PHA）•失败模式效果分析（FMEA)•危害分析及主要控制点（HACCP)•故障树分析（FTA)………•这些工具帮助对风险分级，可能会有助于鉴别出缓和风险的适当措施•这些工具有其局限性并不适用于所有类型的分析华润医药集团有限公司•FMEA通过在可能性，严重性外引入另一变量“可测定性”，建立了一种简单的风险分级方法•可测定性：如果失败发生，有何机制可以检测出？•FMEA目的是对潜在不合格原因评估，来确定可降低严重性，降低可能性并提高可测定性行动的优先顺序。61失败模式效果分析（FMEA）效果分析EMODESANDEFFECTANALYSIS失败模式效果分析（FMEA）华润医药集团有限公司•为每一种变量建立一个评分表（例如，严重性一个评分表，可能性一个评分表，可测定性一个评分表），其中对每个级别定义62FAILUREMODESANDEFFECTANALYSIS失败模式效果分析（FMEA）63严重性Value得分描述标准1不相关不影响产品质量4轻微不影响产品质量9重要对产品质量有显著影响，但可以通过再处理恢复16关键对产品质量有明确的影响可能需要返工25灾难性的批次不合格，不能通过返工补救64Probability可能性Value得分描述标准1事件几率基本没有从未失败过但理论上有可能性3事件几率很小仅出现过一两次失败5事件几率偶尔发生出现了失败的可能性。如果遵照程序失败的可能性会降到最低7事件几率中等出现了失败的可能性。可能需要额外的过程控制来避免失败9事件几率大出现了失败的可能性。可能需要积极的非常规反馈控制循环。65可测定性Value得分描述标准1可测定性很高A:有经过验证的自动测定系统直接测量失败B:有两个或更多经过验证的人工测定系统，直接或间接3可测定性较高单一的经过验证的人工测定系统，直接测量失败5很可能检测出单一的经过验证的人工测定系统，间接测量失败7有可能检测出未经过验证的测定（人工或自动）9很低或不可检出无法测定失败华润医药集团有限公司•例如，某工艺的风险分析•首先描述工艺的操作步骤，然后将操作步骤分解。建议使用详细的工艺流程图。操作