钙通道阻滞药(评估)

心血管系统药理心血管系统药物：钙通道阻滞药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药心血管系统常见疾病：心律失常、高血压、心力衰竭、心绞痛离子通道概论及钙通道阻滞药[目的要求]了解离子通道研究简史、离子通道特性和分类熟悉作用于各离子通道的药物掌握常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米地尔硫卓等）的特点离子通道(ionchannels)Patchclamptechnic（膜片钳技术）Voltageclamptechnic（电压钳技术）孔道特性（Porecharacteristic）门控过程（Gatingprocess）结构和功能（Structureandfunction）阐明细胞生物电现象的本质、疾病发生原因和疾病的防治（药物作用的分子机制）？细胞膜中的跨膜蛋白质分子离子通道(ionchannels)功能:是细胞产生生物电活动的基础离子通道的分类A按对离子选择性钠通道、钾通道、钙通道、氯通道B按通道激活方式1.电压门控离子通道钠通道钾通道钙通道2.化学门控离子通道N-型Ach门控通道、氯通道化学门控离子通道电压门控离子通道的分子结构离子通道的同源结构电压门控离子通道的分子结构共同点通道蛋白质是由多亚基构成的复合体功能亚基是а亚基4个跨膜区D:6个跨膜片段(S1-S6)S4感受膜电位变化S5S6与通道失活有关孔道和S6片段内侧或外侧有药物结合位点钙通道电压门控离子通道的动力学过程（门控机制）快反应细胞0相Na+内流形成，速度快、幅度大（快反应电位）慢反应细胞0相Ca2+内流形成，速度慢、幅度小（慢反应电位）钠通道（sodiumchannels）均为电压门控离子通道，主要维持细胞膜兴奋性和传导性。分类神经类骨骼肌类心肌类心肌类持久（慢）钠通道-2相平台期瞬时（快）钠通道-0相除极化(传导性)4相除极化(自律性)内向钠电流（INa）钠通道（sodiumchannels）①电压依赖性及对Na＋的高度选择性②激活（1ms）和失活（10ms）速度快③有特异性激活剂BTX（树蛙毒素）和拮抗剂TTX（河琢毒素）钠通道特征：为[Ca2+]0内流通道，调节[Ca2+]i浓度有二类：A电压依赖钙通道：①L型：心肌细胞兴奋时外钙内流途径功能：慢反应细胞0期除极，2期平台期②T型：分布于传导组织，调节心脏自律性B受体调控性钙通道存在于细胞器，储钙释放通道Ca2+诱发Ca2+释放钙通道（calciumchannels）电压门控性钙通道特征①电压依赖性②激活速度缓慢（20-30ms）失活速度慢于激活速度（100-300ms）又称慢通道，在心肌细胞膜上Ca2+通道尚未激活时，Na＋通道即已失活③对离子选择性低电压依赖性钾通道1.延迟整流钾通道（KV）:AP3期复极，外向电流(Ik)1）慢激活整流钾通道，电流为（Iks）膜复极化2）快激活整流钾通道，电流为(Ikr)3）超快速延迟整流钾通道，电流为(Ikur)调控心房复极，与房性心律失常有关钾通道（potassiumchannels）心肌细胞AP复极3期2.瞬时外向钾通道电流为IA/Ito，AP的1期复极3.起搏电流(If)自律细胞的4期自动除极窦房结、房室结和希浦系统的If之一(决定自律性)特点钾和钠共同携带的内向电流由膜的超级化激活内向整流电流受Adr和Ach的调节，对心率产生影响电压依赖性钾通道钙依赖性钾通道多分布于血管平滑肌开放因素：[Ca2+]i增加或膜去极化钾通道（BK）开放→K+外流→膜复极化超极化→血管扩张作用：负反馈调节内向整流钾通道（1）内向整流钾通道：IK1维持4相RP及参与AP的3相复极（2）ATP敏感的钾通道：IK(ATP)分布于骨骼肌、心肌、血管平滑肌、内分泌细胞开放因素：心肌缺血、缺氧、ATP减少时钾通道开放药使血管平滑肌IK(ATP)开放→钾外流→C膜超极化→[Ca2+]i↓→血管扩张开放剂：吡那地尔、二氮嗪抑制剂：格列本脲、甲苯磺丁脲（3）Ach激活的钾通道:IK(Ach)。存在心房、窦房结、房室结细胞[Ach+M2-R]→通道开放→静息膜电位超极化→↓窦房结起搏（负性频率）。通道与心肌细胞动作电位（AP）的关系•快反应细胞AP心房肌、心室肌、蒲肯野纤维0期：快钠通道介导Na+内流4期：起搏电流（If）介导Na+内流、K+外流•慢反应细胞AP窦房结、房室结0期：L型钙通道介导Ca2+内流4期：L、T型钙通道介导Ca2+内流、起搏电流（If）共同点：2期：L型钙通道介导Ca2+内流1期和3期：瞬时外向钾通道和延迟整流钾通道介导K+外流第二节作用于离子通道的药物离子通道电活动紊乱→心律失常等心血管系统疾病通过阻滞、开放某些离子通道→治疗心血管疾病一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药局麻药：普鲁卡因、利多卡因抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平Ⅰ类抗心律失常药：奎尼丁、普鲁卡因胺作用于钾通道药物的作用及应用1.钾通道阻滞药（PCBs）：索他洛尔--抗心律失常；磺酰脲类--降低血糖；2.钾通道开放药（PCOs）：促进KATP开放，促钾外流。如尼可地尔、米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪等药物。扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、心力衰竭等第三节钙通道阻滞药（钙拮抗剂）calciumchannelblockers，CCB(calciumantagonists)Ca2+的生理功能：心脏起搏、肌肉兴奋-收缩耦联、递质释放、腺体分泌等钙通道阻滞药：能阻滞钙通道,抑制细胞外Ca2+内流的药物一、分类1.1987年，WHO根据药物对钙通道的选择性（1）选择性钙拮抗药：Ⅰ类：维拉帕米；Ⅱ类：硝苯地平；Ⅲ类：地尔硫卓类；（2）非选择性钙拮抗药：Ⅳ类：氟桂利嗪类；Ⅴ类：普尼拉明类；Ⅵ类：其他类体内过程口服吸收完全，生物利用度较低短效：第一代钙通道阻滞药第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓用于心律失常、高血压、心绞痛等疾病的治疗第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平选择性扩血管第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔扩血管，作用久作用方式维拉帕米具有频率依赖性（使用依赖性）通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正相关。维拉帕米作用开放态，频率依赖性显著，效果好，地尔硫卓明显硝苯地平具有电压依赖性1.作用于钙通道的状态图21-9通道三种功能状态静息态（关）激活态（开）失活态（关）nif,IIIⅣ,外侧S6Ver、dil，内侧ⅣS61.心肌：负性肌力：心肌收缩力负性频率：窦房结自律性，心率负性传导：房室传导耗氧量心绞痛ver-室上性心速高血压药理作用2.平滑肌：（1）血管平滑肌：AV高血压冠脉：供血↑→心绞痛变异型-硝苯地平脑血管：尼莫地平、氟桂嗪脑血管疾病外周血管:硝苯地平、尼莫地平外周血管痉挛性疾病（2）其它平滑肌：支气管松弛→支气管哮喘（硝苯地平）3.抗动脉粥样硬化内皮细胞损伤钙超载平滑肌增生脂质沉积胆固醇酯酶钙参与了动脉粥样硬化病理过程4.对红细胞和血小板结构与功能的影响改善组织供血供养、防止血栓形成电压门控钙通道、受体门控钙通道Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-Ca2+交换胞内Ca2+超载，破坏膜结构---脆性增加，破裂出血（RBC）---膜稳定性降低，血小板聚集[Ca2+]i资料钙通道阻滞药的抗动脉粥样硬化、保护红细胞，增加红细胞变形能力、抑制血小板聚集降低血液粘滞度，在治疗高血压、心绞痛、脑血管性疾病等方面也具有辅助性治疗意义。排钠利尿，不引起水钠潴留增加肾血流量，保护肾脏适用于伴有肾功能不全的高血压病以尼卡地平、非洛地平肾脏保护作用明显5.对肾脏功能的影响临床应用1.高血压常用硝苯地平伴有肾功能不全的高血压病2.心绞痛变异型心绞痛硝苯地平稳定型心绞痛都可用治疗心绞痛优点减慢心率,降低心肌收缩力,扩张动脉,降低耗氧量扩张冠脉,增加冠脉血供不稳定型心绞痛维拉帕米,地尔硫卓效果好3.心律失常维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药4.脑血管病尼莫地平,氟桂嗪5.其他外周血管痉挛性疾病预防动脉粥样硬化支气管哮喘较安全，由扩血管和心脏抑制作用引起1.一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心2.心脏抑制表现：低血压、心动过缓和房室传导阻滞不良反应常用钙通道阻滞药作用于血管的钙通道阻滞药硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平作用于心脏的钙通道阻滞药维拉帕迷、地尔硫卓作用于血管的钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine）扩张血管舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，扩血管作用强。常用量时对心脏的直接抑制作用很弱，可因扩血管作用反射性兴奋心脏，引起心率加快。应用：高血压病、变异型心绞痛。氨氯地平(amlodipine)第二代DHP类药物，其主要特点：起效慢，口服吸收良好，生物利用度高，t1/2约为36h，作用维持久，血药浓度的峰谷波动小，可用于治疗高血压和各型心绞痛。作用于血管的钙通道阻滞药尼莫地平(nimodipine)尼莫地平为一强效脑血管扩张药。其脂溶性高，可迅速通过血脑屏障。其在降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作用，并对脑细胞有保护作用。可用于脑血管疾病，如缺血性脑血管病，脑血管痉挛，偏头痛等。减慢心率的钙通道阻滞药(verapamilanddiltiazem)1．心脏在离体实验能降低窦房结起搏的自律性，减慢窦性频率。对心肌具有负性肌力及负性传导作用。2．维持或增加冠脉血流。3．扩张血管降低血压。临床应用：治疗室上性心律失常、心绞痛、高血压等。思考题1、简述快反应细胞AP各期中参与的离子流。2、钙通道阻滞药的药理作用。3、常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、氟桂嗪、地尔硫卓等）的特点。