钙通道阻滞药与作用于RAS的药物

1、为什么镇痛药用于治疗内脏绞痛时必须合用阿托品？2、哪些镇痛药不能用于分娩止痛?3、哪些非甾体抗炎药不具有明显的抗炎作用?Review第17、19、21章钙拮抗药Calciumantagonists第18、21章作用于肾素-血管紧张素系统的药物DrugsactingonRASThedepartmentofpharmacology：辛志伟目的和要求Tobemaster：钙拮抗药、血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用和不良反应。Tobefamiliarwith：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、氟桂嗪和ARB的特点。Tobeknown：其他钙拮抗药的特点。Professionalterms：calciumchannelblockers，CCB；nifedipine；diltiazem；verapamil;Angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI；captopril；AT1-Rblockers，ARB第17、19、21章钙拮抗药Calciumantagonist【概念与分类】概念：钙通道阻滞药（calciumchannelblocker）：是一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流的药物。也称钙拮抗药（Calciumantagonist）。分类：1987年WHO的分类Tab.钙拮抗药2【作用机理】阻断胞膜电压依赖性钙通道→抑制钙内流→降低胞内游离钙离子浓度。1、钙通道类型（1）电压依赖性钙通道（DOC）：主要位于细胞膜，是钙通道阻滞药主要作用的钙通道。（2）受体调控性钙通道（ROC）：主要位于细胞器（内质网、肌浆网）膜，可被内流钙触发而释放贮存钙。Fig.Tab.钙拮抗药32、L型钙通道的分子结构与药物结合点3、钙通道阻滞药的作用特点：（1）使用（频率）依赖性：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平（几无）（2）不同药物对不同功能态的通道影响不同4、[Ca2+]i的生理作用（1）参与细胞的出胞活动：神经递质、细胞因子、过敏介质的释放及腺体的分泌。Fig.Fig.钙拮抗药4（2）参与各种肌肉的兴奋-收缩偶联：骨骼肌、心肌、平滑肌。（3）参与心肌电生理的调节：主要影响心肌慢反应细胞钙拮抗药5【药理作用】1、对心脏的作用（3个方面）（1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。1）负性肌力作用：同时降低其耗氧量。2）负性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢反应细胞4相自动除极速度有关)。3）负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传导（与抑制慢反应细胞0相除极速度有关）。（2）保护缺血心肌作用：扩张血管→减轻心脏负荷→降低心肌耗氧量→防止心肌因缺血致钙超负荷而发生坏死。（3）逆转心室重构：抑制钙内流→减少胞内钙浓度→抑制胞内高钙诱发的AngⅡ等生长因子的促生长作用→阻止和逆转心室重构。2、松驰平滑肌作用：血管（小动脉和冠脉小静脉；可逆转血管重构）支气管胃肠、输尿管、子宫钙拮抗药63、抗动脉粥样硬化作用：钙与动脉粥样硬化病理过程中的平滑肌增生、脂质沉积和纤维化有关。机制：（1）抑制钙内流→减轻钙超载引起的动脉壁损害。（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成→增加血管顺应性。（3）抑制脂质过氧化→保护血管内皮细胞。钙拮抗药7钙拮抗药8（4）硝苯地平尚可增加细胞内cAMP→提高溶酶体酶和胆固醇酯的水解活性→促进动脉壁脂蛋白代谢→降低胞内胆固醇水平。4、对血细胞的作用（1）红细胞：抑制钙内流→抑制磷脂酶→减少膜磷脂水解→稳定红细胞膜，降低其脆性。（2）血小板：地尔硫卓可抑制TXA2产生和ADP、Adr、5-HT等对血小板的激活→抑制血小板聚集（3）抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活5、改善肾功能作用（1）扩张肾血管→增加肾血流量，而不降低肾小球的滤过率（2）抑制肾小管对电解质的转运→排钠利尿6、其他作用（1）抑制腺体分泌：胰岛素、促皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素、催产素、加压素、肾上腺素、醛固酮、胃液、唾液、泪液。钙拮抗药9钙拮抗药10（2）抑制神经递质释放：NA、Ach等（3）抑制细胞因子及过敏介质释放钙拮抗药11【临床应用】1、心脏疾病（1）心绞痛：为常用药，不同药物对不同类型的心绞痛疗效可不一样。（2）心律失常：对房室结折返及后除极触发活动所致的室上性心动过速效果良好。常用维拉帕米。（3）肥厚型心肌病：通过改善左室顺应性，缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较常用。Tab.（4）心功不全：通过扩张血管，减轻心脏负荷而改善心功。可用硝苯地平。但其临床价值尚有待考查。2、血管疾病（1）高血压：为一线药。疗效：二氢吡啶类(适用于较重者)维拉帕米和地尔硫卓(适用于轻中度者)。伴冠心病者宜选硝苯地平；伴脑血管病者宜选尼莫地平；伴过速型心律失常者宜选维拉帕米。（2）肺动脉高压：常用硝苯地平。钙拮抗药12钙拮抗药13（3）外周血管痉挛性疾病：常用硝苯地平。（4）脑血管疾病：可用于防治因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、脑梗塞及因脑缺血而引起的突发性耳聋、偏头痛等。常用尼莫地平、氟桂利嗪等。3、其它疾病（1）预防动脉粥样硬化（2）辅助治疗支气管哮喘（3）治疗食管贲门失驰缓症（4）辅助治疗胃肠绞痛钙拮抗药14（5）治疗早产、痛经（6）减缓肿瘤细胞对化疗药物的耐药性：多用维拉帕米。【体内过程】吸收：口服快而完全，但因首过效应强，生物利用度多较低（60％）。分布：血浆蛋白结合率较高（≥80％），体内分布较广。消除：主经肝代谢，尿中原形药物10％，故肝功不全者应减少用量。本类药物半衰期差异较大。钙拮抗药15【不良反应】一般短效制剂安全性较差，心血管不良反应发生率明显高于长效制剂。1、一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、踝部水肿等。与其扩张血管，降低血压、抑制胃肠平滑肌等有关。2、严重反应（心血管反应）（1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交感神经有关，硝苯地平多见。钙拮抗药16（2）诱发或加重心衰：与负性肌力作用有关，多见于地尔硫卓、维拉帕米。（3）诱发心律失常：硝苯地平可反射性兴奋交感神经，引起心动过速；维拉帕米、地尔硫卓可引起心动过缓和房室传导阻滞。（4）诱发低血压：与扩张周围血管有关，硝苯地平多见。【常用药物】1、基本情况2、重要代表药：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米Tab.Tab.第18、21章肾素-血管紧张素系统药理DrugsactingonRAS第1节RAS简介Renin-angiotensionsystem，RAS一、组成：肾素、血管紧张素（Ⅰ～Ⅲ）、血管紧张素受体（AT1和AT2）★肾素水平决定该系统功能★促肾素分泌的因素二、RAS的功能：Tab.Fig.DrugsactingonRAS5第2节血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensionconvertingenzymeinhibitors，ACEI【结构与分类】1、构效关系★ACE活性中心是含锌结合点。★对含锌结合点的亲和力：-COOH-SH或-POOH，故含羧基的药物作用较强而持久。2、分类DrugsactingonRAS6（1）按药物所含必需基团分1）含-SH类：卡托普利等2）含-COOH类：依那普利、雷米普利、培朵普利、贝那普利等3）含-POOH类：福辛普利等（2）按体外活性分1）活性药：卡托普利、赖诺普利等2）前药（prodrug）：依那普利、福辛普利等多数药物DrugsactingonRAS7【药理作用】基本作用：抑制ACE→抑制AngⅡ形成及缓激肽降解1、降低血压2、保护血管内皮细胞3、抗心肌缺血与保护缺血心肌4、增敏胰岛素受体【临床应用】1、高血压：为一线药，宜与利尿药合用，对伴心衰或糖尿病或慢性肾病者为首选药。DrugsactingonRAS82、慢性心衰及心肌梗死：对CHF为一线药，可降低死亡率，改善生活质量，改善预后，延长寿命；对MI可改善血流动力学和器官灌流，防止并发心衰，降低死亡率。3、糖尿病肾病和其他肾病：可增敏机体对胰岛素的敏感性，阻止肾功恶化，改善肾功，减少尿蛋白。【不良反应】1、首剂低血压：多见于口服生物利用度高，吸收快的药物。DrugsactingonRAS92、刺激性干咳：可能与肺中缓激肽、PGs、P物质蓄积有关。常见，为被迫停药的主要原因。吸入色甘酸二钠可缓解。3、高血钾：与抑制醛固酮分泌有关，严重肾功不良者禁，禁与留钾利尿药合用。4、低血糖：与增敏胰岛素有关。5、肾功能损害：与舒张肾小球出球小动脉，降低肾灌注压，减少肾小球滤过率有关。多见于双侧肾动脉狭窄或硬化者。6、致畸作用：孕妇禁用；脂溶性高者可经乳汁DrugsactingonRAS10排泄，哺乳妇忌用。7、血管神经性水肿：与缓激肽及其代谢物有关。多见于唇、舌、口腔、鼻部；偶见于喉部，但可致命，一旦出现应停药。8、-SH引起的不良反应：味觉障碍、皮疹、白细胞减少等。不含-SH者一般不产生。【常用药物】卡托普利（captopril）;依那普利（enalapril）；赖诺普利（lisinopril）;贝那普利（benazepril）；福新普利（fosinopril）Tab.DrugsactingonRAS11第3节血管紧张素受体拮抗药AT1-Rblockers，ARB【药理作用】选择性阻断AT1-R【临床应用】不能耐受ACEI的高血压、充血性心衰（目前己成为了一线药）【不良反应】因不影响缓激肽代谢，故除不引起刺激性干咳、血管神经性水肿外，与ACEI相似。【常用药物】Fig.Tab.SummaryCCB1、基本作用：阻断胞膜电压依赖钙通道2、用途：心血管疾病；脑血管疾病；其它3、最重要的不良反应：低血压、心脏抑制。ACEIandARBACEI与ARB的比较Tab.Questions1、钙拮抗药有哪些药理作用、临床应用和不良反应?2、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪和有何主要特点?3、ACEI和ARB各自有哪些药理作用、临床应用和不良反应?ToprepareLessonsforNextClassChapter17Anti-arrythmicdrugs(抗心律失常药)WHO对钙拮抗药的分类(1987年)分类常用药物Ⅰ、选择性钙通道阻滞药1．二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼鲁地平、费乐地平2．苯烷胺类：维拉帕米、甲氧维拉帕米3．苯硫卓类：地尔硫卓Ⅱ、非选择性钙通道阻滞药（兼能阻滞钠通道）4．二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪、利多氟嗪5．二苯丙胺类：普尼拉明、芬地林6．其它类：哌克昔林、苄普地尔（苄丙咯）BackThemechanismofCCBVOC：电压依赖性钙通道ROC：受体调控性钙通道RyRs：ryanodine受体钙释放通道IP3Rs：IP3受体钙释放通道Ca2+[Ca2+]iCa2+ROC:RyRsIP3Rs内质网或肌浆网CCB生理效应VOCBack电压依赖性钙通道的亚型亚型存在部位钙电流特性阻断剂持续时间激活电压电导L各种可兴奋细胞长高较大苯烷胺类、二氢吡啶类、苯丙噻氮卓类、镉离子T心脏、神经短低小氟桂嗪、sFTX、镍离子N神经短高-CTX-GNIA、镉离子P小脑蒲氏细胞长高-CTX-MVIIC,-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经Back目前使用的钙通道阻滞药主要阻断L型钙通道。L型钙通道的分子结构(示意)二氢吡啶类结合位点12细胞膜细胞膜Ca2+苯烷胺类结合位点苯硫卓类结合位点BackOutsideInside钙通道的功能态与药物作用维拉帕米地尔硫卓硝苯地平Back三个代表药对心绞痛的疗效药物稳定型不稳定型变异型硝苯地平地尔硫卓维拉帕米++++++++++++++++++++++++Back常用钙通道阻断药类别特点主要用途药物主扩周围血管的药物扩周围血管作用强，抑制心脏作用弱高血压、周围血管痉挛性疾病、心功不全、心绞痛等硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼索地平等主要抑制心脏的药物抑制心脏作用强，扩周围血管作用弱心律失常、肥厚性心肌病、心绞痛等维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明等主扩脑血管的药物扩张脑血管作用较强，其它作用较弱脑血管痉挛性疾病或脑缺血性疾病