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微生物人类健康2011钟江三、病毒的复制●病毒复制的特点●病毒复制过程微生物人类健康2011钟江病毒复制的特点●与细胞不同，病毒不分裂，不出芽●复制时，病毒先消失，一段时间后突然迅速增长●病毒复制的特点：侵入细胞－解体消失–合成新的病毒时间（小时）病毒效价/毫升细胞内细胞外潜伏期消失期微生物人类健康2011钟江病毒复制的特点解体合成装配病毒微生物人类健康2011钟江病毒复制过程吸附侵入复制脱壳基因表达释放成熟组装细胞核细胞质细胞膜结构蛋白调节蛋白受体基因组微生物人类健康2011钟江复制过程第一步：吸附第二步：侵入第三步：脱壳第四步：核酸与蛋白质合成第五步：装配第六步：成熟第七步：离开细胞微生物人类健康2011钟江第一步：吸附●参与者：细胞表面的受体＋病毒表面的配体●受体与配体结合，引起病毒和细胞表面结构变化，开始入侵过程●细胞是否具有相应的受体，是决定病毒是否能感染某种细胞的重要一环微生物人类健康2011钟江HIV侵入细胞●细胞上的病毒受体：CD4；辅助受体：CCR5受体等趋化因子受体●病毒上的配体：gp120蛋白微生物人类健康2011钟江第二步：侵入●病毒粒子通过三种方式之一进入细胞：–细胞吞噬（胞饮）–膜融合（包膜病毒）–转位胞饮膜融合转位微生物人类健康2011钟江病毒粒子凹陷细胞吞饮微生物人类健康2011钟江第三步：脱壳●病毒解体，到达其复制部位，开始复制●病毒复制的部位：细胞质或细胞核微生物人类健康2011钟江噬菌体侵入细胞●基因组进入细胞，蛋白外壳留在细胞外微生物人类健康2011钟江第4步：核酸与蛋白质合成●生成新一代病毒的基因组●合成病毒的蛋白质：主要依赖细胞进行病毒基因组子代病毒基因组病毒mRNA转录转译具体过程因病毒基因组的性质而变化微生物人类健康2011钟江病毒复制方式的多样性mRNA双链DNA基因组负链单链DNA基因组正链单链DNA基因组双链DNA正链单链RNA基因组双链DNA正链单链RNA基因组负链RNA负链单链RNA基因组双链RNA基因组反转录直接转译蛋白质微生物人类健康2011钟江基因组整合●有的病毒在复制时，基因组会整合到细胞染色体上–但并非所有病毒都会如此病毒基因组整合到细胞染色体上随染色体一起复制转译从染色体上进行转录和表达病毒mRNA微生物人类健康2011钟江第5步：病毒的装配•装配：新合成的病毒基因组和蛋白质组份组装形成新一代的病毒粒子螺旋对称病毒烟（草花叶病毒）的装配装配启动区域RNA与盘状结构结合行进环微生物人类健康2011钟江新合成的蛋白质自我切割蛋白酶蛋白酶五聚体成熟病毒颗粒二十面体对称病毒装配（脊髓灰质炎病毒）微生物人类健康2011钟江头部尾部尾丝复合病毒的装配（T4噬菌体）微生物人类健康2011钟江第6步：成熟●成熟：有些病毒在装配后需要进行一些加工，成为成熟的病毒粒子HIV:gp160gp120+gp41未成熟和成熟的HIV微生物人类健康2011钟江第7步：离开细胞●释放：成熟的病毒离开细胞，感染新的细胞●离开细胞的方式主要由两种：–细胞解体–病毒从细胞出芽（并由此获得包膜）病毒出芽细胞解体微生物人类健康2011钟江HIV出芽微生物人类健康2011钟江四、病毒致病●病毒专性寄生，引起各种疾病●常见的病毒性疾病：•流感•肝炎（多种）•病毒性脑炎•心肌炎•病毒性肠炎•麻疹•腮腺炎•普通病毒性感冒•疱疹•天花•狂犬病•脊髓灰质炎•艾滋病•肿瘤微生物人类健康2011钟江病毒的致病机理●病毒感染引起的细胞死亡，造成功能缺陷●病毒感染引起的免疫、防御反应，在清除病毒的同时也会对机体造成损伤●病毒可以长期潜伏于细胞中，造成长期的危害微生物人类健康2011钟江（1）天花●3000年起源于印度或埃及？●历史上曾多次流行，系危害最大的病原体之一木乃伊上留有天花的典型症状微生物人类健康2011钟江病原体：天花病毒●最复杂的病毒之一●双链DNA基因组●砖型病毒颗粒●极少量病毒就可引起感染●主要通过飞沫和直接接触传播–污染的用品也可以传播–传播能力强微生物人类健康2011钟江天花●感染途径：呼吸道，皮肤●从局部感染，到全身皮肤和粘膜感染●病症：发热、大量水泡性红肿微生物人类健康2011钟江天花●死亡率：30％以上–引起死亡的原因不详–可能涉及免疫系统过度反应●幸存者会残留疤痕，常伴随失明等严重残疾●无特效治疗药物微生物人类健康2011钟江微生物人类健康2011钟江历史上天花的影响死于天花的帝王：●中国清世祖顺治皇帝(1661);同治皇帝（1874）？●日本天皇Gokomyo（1654）和Higashiyama（1709）●英国女皇玛丽二世（1694）●俄国沙皇彼德二世（1730）●法国国王路易十五（1774）●奥地利皇帝Ferdinand四世（1654）和Joseph一世（1711）………051015202515181620墨西哥人口随着西班牙殖民者的到来而急剧下降微生物人类健康2011钟江爱德华琴纳(1749－1823)1980年5月，WHO宣布消灭了天花！微生物人类健康2011钟江天花为什么能被消灭？●有效的疫苗●天花只感染人微生物人类健康2011钟江天花的现实威胁？●天花消灭后，只有美、俄两国保留有毒种，用于研究●被认为是生物武器的第一选择●美军进攻伊拉克前普遍接种牛痘疫苗–多人因疫苗的副作用而患严重疾病微生物人类健康2011钟江（2）脊髓灰质炎（小儿麻痹症）●最古老的疾病之一●由脊髓灰质炎病毒引起●可造成肢体残疾和死亡微生物人类健康2011钟江脊髓灰质炎病毒●属细小RNA病毒，基因组为单链的正链RNA●主要通过粪便和咽部分泌物传播，经口感染微生物人类健康2011钟江脊髓灰质炎病毒口、咽、胃、小肠血液病毒血症发热延脑颅神经运动核中枢性呼吸衰竭死亡颅神经瘫痪肢体弛缓性瘫痪呼吸肌瘫痪躯干肌瘫痪淋巴组织隐性感染（感染终止）脑骨髓脊髓灰质炎病毒致病微生物人类健康2011钟江微生物人类健康2011钟江弗兰克林·D·罗斯福美国第32任总统，1933-1945(1882-1945)微生物人类健康2011钟江消灭脊髓灰质炎病毒的全球免疫计划●从五十年代推广脊灰疫苗后，发病率大大降低JonasSalk注射灭活疫苗AlbertSabin口服减毒活疫苗微生物人类健康2011钟江小儿麻痹症现状2006年，全球共发生近2000例感染微生物人类健康2011钟江消灭脊髓灰质炎病毒的全球免疫计划●疫苗带来的问题：–病毒灭活不彻底，引起小规模流行–疫苗污染其它病原？●原计划在2000年内消灭脊灰病毒，但至今仍未实现微生物人类健康2011钟江疫苗引起的小儿麻痹症微生物人类健康2011钟江手足口病●全球性传染病，多发生于婴幼儿（5岁以下）–引起手、足、口腔等部位的疱疹，发烧。–重症手足口病（少见）：扩散感染，导致心肌炎、肺水肿、脑膜脑炎等，可导致婴儿死亡微生物人类健康2011钟江手足口病●由20多种与脊髓灰质炎病毒相似的病毒引起–引起重症手足口病毒的毒株：肠病毒71型（EV71）●传播方式：–病毒由咽部、粪便、疱疹液等排出–污染的水源是主要的途径–也可通过污染的手和物品等引起间接接触传播–也可通过飞沫传播微生物人类健康2011钟江手足口病的防治●2010年以来已报告近20万例，造成近百名儿童死亡●婴幼儿活动场所应加强监控●流行期间避免到拥挤场所●尚无特效药和疫苗●治疗：对症治疗和一般抗病毒治疗微生物人类健康2011钟江（3）流行性感冒●多种病毒可以引起呼吸系统的疾病：–流感病毒－副流感病毒–呼吸道合胞病毒－鼻病毒–腺病毒－冠状病毒●流感不同于一般的感冒：–传染性极强–引起全身性反应微生物人类健康2011钟江症状感冒流感发烧少见常见（39－40oC）头痛少见常见全身不适较轻严重，可持续数周流涕常见较不常见，量少喉咙疼痛常见较不常见呕吐、腹泻少见常见感冒与流感微生物人类健康2011钟江流感病毒●属粘病毒科●基因组为负链单链RNA，基因组分成8个片段，分别编码不同的蛋白微生物人类健康2011钟江HA，血凝素NA，神经氨酸酶螺旋对称核衣壳脂质双层膜多聚酶M1，基质蛋白流感病毒的结构微生物人类健康2011钟江流感病毒致病流感病毒上呼吸道粘膜血液病毒血症呼吸发热全身中毒症状头痛腰疼四肢酸疼胃肠神经系统肺呕吐、腹泻脑膜刺激症肺炎微生物人类健康2011钟江正常的呼吸道粘膜流感病毒感染的呼吸道粘膜微生物人类健康2011钟江历史上多次流感全球大流行●1889－1890“俄罗斯流感”●1918－1919“西班牙流感”，现代史上最大的瘟疫，造成2000万人死亡●1957－1958“亚洲流感”●1968－1969“香港流感”微生物人类健康2011钟江美国人预期寿命的变化主要攻击青壮年1918大流感微生物人类健康2011钟江为什么会经常被流感病毒感染？●流感病毒不断地变化：基因突变基因重排基因重排：当两种不同的流感病毒同时感染一个细胞时，所产生的子代病毒在装配时，可能装入两种病毒基因组的任何一种。由于流感病毒基因组分为8个片段，所以共可产生：28=256种病毒微生物人类健康2011钟江流感病毒的基因重排流感病毒的基因重排微生物人类健康2011钟江为什么会经常被流感病毒感染？●流感病毒有15种HA，9种NA，构成不同的血清型，如：H1N1，H5N9……●这些血清型中只有几种能感染人，但它们都能感染鸭子。鸭子是病毒的来源●病毒从鸭子经过猪，在猪体内进行基因组重排，导致病毒血清型变化●人体对一种血清型的免疫能力，对另一种血清型没有作用微生物人类健康2011钟江新型流感病毒不断出现原因的假说鸭病毒人病毒共同感染猪感染人微生物人类健康2011钟江流感病毒流行株血清型的变化年份血清型1947H1N11957H2N21968H3N21977H1N11987H3N2微生物人类健康2011钟江大流行中血清型变化的规律微生物人类健康2011钟江为什么1918年的大流感如此致命？●病毒在自然界中不易长期存留，要找到多年前的病毒很不容易●从当时保存的组织标本和掩埋在常冻土中的患病尸体中得到的样品，用PCR技术得到了80年前的流感病毒的全部基因序列●结果提示1918病毒很可能根本就是一种禽流感病毒●用1918病毒的基因构建成“人造流感病毒”证实其致病性确实高于一般流感病毒微生物人类健康2011钟江人造1918流感病毒微生物人类健康2011钟江“人造”1918流感病毒确实非同一般●每天从人肺细胞释放的病毒量高50倍●感染2天后，小鼠体重减轻13％●感染4天后，小鼠组织内病毒产量高39,000倍●感染6天后，小鼠全部死亡●什么时候还会再来？微生物人类健康2011钟江禽流感与人流感●1997年，一种以前在人中从未发现过的血清型——H5N1，在香港造成了学童死亡●发现是从鸟类直接传播到人●屠杀了所有的鸡和鸭，以控制可能的传播●幸好该病毒只能由鸟类偶然地传给人，尚不能由人传给人微生物人类健康2011钟江2004起H5N1高致病性禽流感反复发生●开端于东南亚，一直传播到欧洲，引起恐慌–被扑杀的禽类数以千万计–侯鸟传播，防不胜防●引起人类感染，数百人被感染，250多人死亡●欧洲也有新型H7N7流感出现，有个别人类感染的病例微生物人类健康2011钟江2003年至2009年人感染禽流感情况微生物人类健康2011钟江2003年至2008年禽感染禽流感情况微生物人类健康2011钟江2008年人感染禽流感情况微生物人类健康2011钟江世界处在另一次大流行的边缘？●禽流感高发曾引起高度紧张，世界卫生组织等多次发出警报–多年未有流感大流行–禽流感连年高发，成为历史上规模最大的禽类感染–人感染禽流感数不断增加，表明病毒变异的可能性很大–国际人员交流大增，一旦发生流感可迅速传遍世界各个角落《Nature》杂志的大流感预测12/26:官方正式发布警报12/29：越南、柬埔寨千人感染，日本和南非出现病例。禁航。比SARS期间更为混乱。12/30：找到病原体12/31：生产出疫苗还需6个月1/26：河内每50人中有1人死亡。2/2：病毒扩散(巴黎5万人死亡)2/20：美国关闭边境2/27：人人自危，自顾不