镇痛药

第八章镇痛药发展概况阿片来自罂粟科植物。罂粟的未成熟蒴果被划破后可流出白色浆汁，浆汁干燥为棕黑色膏状物，即阿片。内含生物碱、三萜类和甾类等成分。1805年塞图尔从阿片中分离出吗啡，他们发现吗啡对人的中枢神经有一种奇特的作用：先给人一个短暂的刺激，然后大脑会持续地麻痹一段时间，在这段时间里，人就会感到飘飘然而不觉任何痛苦。1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了吗啡的全合成。吗啡(Morphine)是鸦片中的主要生物碱，在医学上，吗啡为麻醉性镇痛药，但久用可产生严重的依赖性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和痉挛等明显的戒断症状。第一节镇痛药的发展ONHHOOHABCEDOOHNOH现常用于镇痛的药物有两大类：一类是抑制前列腺素合成的解热镇痛药（非甾体类抗炎药）另一类是与阿片受体作用的镇痛药。通常说的镇痛药即指与阿片受体作用的镇痛药。镇痛药研究方向寻找副反应小、成瘾性低的镇痛药1、简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡拮抗剂；2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性低的拮抗性镇痛药；3、高效镇痛药埃托啡等；4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽；5、体内阿片受体及其亚型（μ、κ、δ、ORL1）。Ααalphaa:lf阿尔法Ββbetabet贝塔Γγgammaga:m伽马Δδdeltadelt德尔塔Εεepsilonep`silon伊普西龙Ζζzetazat截塔Ηηetaeit艾塔Κκkappakap卡帕Μμmumju缪一、镇痛药的发展（一）吗啡结构修饰左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。ONHHOOHABCDEOOHNOHChemicalname:7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol7,8-脱氢-4,5环氧-17-甲基吗啡烷-3,6二醇Molecularformula:C17H19NO3=285.3CAS:57-27-2(anhydrousmorphine);6009-81-0(morphinemonohydrate)ONHHOOH1234567891011121314151617MorphineHydrochlorideMorphineisthechiefalkaloidofopium.Itisnowcommonlyobtainedfromwholeopiumpoppies(Papaversomniferum)whichareharvestedaspoppystraw;aconcentrateofpoppystrawisknownasCPS.Pharmacopoeialdescription.Ph.Eur.:Colourless,silkyneedles,cubicalmassesorawhiteoralmostwhite,crystallinepowder.Itisefflorescentinadryatmosphere.Solubleinwaterandinglycerol;slightlysolubleinalcohol.Protectfromlight.由于吗啡的镇痛作用强，1833年在临床上吗啡用于减轻或消除疼痛。但是在使用中发现，以治疗剂量给药，就有呼吸抑制，血压降低、恶心、呕吐、便秘及嗜睡等不良反应，如多次连续使用，则易产生耐受和成瘾的严重毒副作用。为此，科学家开展了对吗啡结构的修饰和改造。掌握重点吗啡的结构特点与结构优化的方法美沙酮的结构，构效关系，药理作用ONHHOOHABCDENOONCH3HHOOHNCH3HHORRNCH3HONCH3CO2C2H5NOONOORR'COCH3HHHR’羟考酮COCH3氢可酮CH3羟吗啡酮C2H5氢吗啡酮HRONOORR'RR’CH3H可待因C2H5H乙基吗啡HCH3异可待因COCH3COCH3海洛因ONHHOOHN-β-苯乙基去甲吗啡14倍（二）合成镇痛药1、哌啶类吗啡典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短NOO哌替啶OONOOHNOH阿法罗定作用与吗啡相当倍他罗定作用是吗啡的5倍体内代谢生成有毒物质NOONOONROOR＝CH2CH2CH2HNR＝CH2CH2NH2阿尼利定匹米诺定ONHHOOHN-β-苯乙基去甲吗啡14倍芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍NNHONNO芬太尼Ph.Eur.:Awhiteoralmostwhitepolymorphicpowder.Practicallyinsolubleinwater;freelysolubleinalcoholFentanylum(Fentanyl)Chemicalname:N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilideMolecularformula:C22H28N2O=336.5CAS:437-38-7μ-opioidagonistFentanyl,aphenylpiperidinederivative,isapotentopioidanalgesicchemicallyrelatedtopethidineandisprimarilyaμ-opioidagonist.Fentanylisusedasananalgesic,anadjuncttogeneralanaesthetics,andasananaestheticforinductionandmaintenance.NONONONOONONONNNNSONONONONOONONONNNNSOAlfentanilSufentanilCarfentanilNNR'ORPhenylpiperidinederivativeMorphine名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000μ受体激动剂作用是芬太尼15-30倍动物模型，作用为芬太尼58倍，为吗啡的15000倍NONOOOONNOOH羟甲芬太尼瑞芬太尼２.苯基丙胺类或称氨基酮类左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当NONO也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1/15NOONOO3、吗啡喃类B／C环呈顺式，C／D环呈反式，与吗啡立体结构相同C9，C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，B／C环顺式，与吗啡构象相似NRHNOHH91413布托啡烷μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小NHOOH4、苯吗喃类喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂镇痛作用约为吗啡的1/6非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用NHORR=CH2HCR=CH2H2CR=CH2H2CCH2O喷他佐辛非那左辛氟痛新PentazocineChemicalname:(2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-ethylbut-2-enyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-olMolecularformula:C19H27NO=285.4CAS:359-83-1AsforOpioidAnalgesicsingeneral,aspentazocinehasbothopioidagonistandantagonistactivityitseffectsmaynotbecompletelyreversedbynaloxone,butuseofthelatterisstillrecommendedinpentazocineoverdosage.5、氨基四氢萘类具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小HONH2地佐辛6、环己烷衍生物除激动μ阿片受体外还通过抑制单胺重摄取阻断疼痛脉冲传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛。OOHN曲马朵掌握重点吗啡的结构特点与结构优化的方法美沙酮的结构，构效关系，药理作用ONHHOOHABCDENOONCH3HHOOHNCH3HHORRNCH3HONCH3CO2C2H5NO（三）阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药1、阿片受体拮抗剂OHONCH2CH=CH2OOH纳洛酮OHONCH2OOH纳曲酮纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体只有拮抗作用，无激动活性。OHONCH2CH=CH2OH烯丙吗啡具有激动-拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，几乎无成瘾性，但在镇痛剂量下有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。CH3CH3HONRR=R=CH2环佐辛CH2CH=C(CH3)2喷他佐辛2、拮抗性镇痛药OHONCH2OHOH纳布啡OHONCH2OCH3CCH3C(CH3)3OH丁丙诺啡NOHHOCH2布托啡烷（四）高效μ激动剂OCH3ONCH3OCH3蒂巴因OCH3ONCH3OCH3CCH3O甲基乙烯酮Diels-Alder化合物1Grignard试剂ORONCH3OCH3CR‘CH3OHR=CH3,R'=烃基(CnH2n+1,n=1-6)化合物2R=CH3,R'=n-C3H7化合物3R=H,R'=n-C3H7埃托啡OHONCH3OCH3CCH2CH2CH3CH3OH二氢埃托啡镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。（五）内源性阿片样肽类Tyr-Gly-Gly-Phe-MetTyr-Gly-Gly-Phe-Leu脑啡肽H2NHCCCH2OOHHNHCCHOHNHCCHOHNHCCCH2OHNHCCCH2OHOHCCH3CH3P：169H2NHCCCH2OOHHNHCCHOHNHCCHOHNHCCCH2OHNHCCCH2OHOHCCH3CH3ONHHOOHABCDE化学结构炯异化学构象相似NH2OHONHOHNONHOHNHOOONHHOHOATyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-151015Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031强啡肽15101517β-内啡肽Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser蛙皮啡肽二、阿片样镇痛药的构效关系*（一）μ阿片受体激动剂的构效关系OHOOHNCH31、一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合；2、一个碱性中心，通常为叔胺N原子，在生理pH下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合；3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合；4、芳环与一个季碳相连，季碳与叔胺N间相隔二个碳；5、其它部位与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。三、阿片受体模型(ModelsoftheOpiodReceptor)－a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽①一个碱性中心，在生理pH下部分解离带正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。②一个平面芳环结构通过范德华力与受体的平坦区作用。③烃基链（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。+NOOHHHCH3OHAEDCB1、三点结合受体模型从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有3个药效团ONHCH3OHOMeCH3OH－ABCD