镇痛药与解热镇痛抗炎药

Review1、抗精神病药阻断中枢DR后可产生哪些效应？2、下列疾病可使用哪些治疗药物?1）伴显著兴奋躁狂的精神分裂症2）躁狂症3）抑郁症4）焦虑症Go抗精神病药抗躁狂症药抗抑郁症药抗焦虑症药第15章镇痛药Analgesics第16章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugsThedepartmentofpharmacology：辛志伟目的和要求Tobemaster：吗啡的药理作用、临床应用和不良反应；非甾体抗炎药的基本药理作用和临床应用。Tobefamilialwith：哌替啶、镇痛新、罗通定的作用特点；阿司匹林、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用和不良反应。Tobeknown：其他镇痛药和非甾体抗炎药的特点。ProfessionaltermsAnalgesics；morphine；pethidine，dolantin；Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs，non-steroidanti-inflammatorydrugs，NSAID；aspirin，acetylsalicylicacid第15章镇痛药AnalgesicDrugs第1节概述一、概念镇痛药（analgesics）是一类主要作用于CNS，能选择性消除或缓解疼痛的药物。因多有依赖性，故也称麻醉性镇痛药。★麻醉药：影响其他感觉★非甾体抗炎药：主要镇痛作用部位在外周镇痛药2二、疼痛与镇痛（一）病因：各种强烈的伤害性刺激。（二）类别1、按发生部位分：躯体痛;内脏痛;神经痛2、按疼痛性质分：急性痛(锐痛)、慢性痛(钝痛)（三）危害：痛苦；紧张、恐惧等情绪反应；植物神经功能紊乱→甚至神经性休克。（四）镇痛的意义：解除病人痛苦，防止休克的发生。镇痛药3三、镇痛药作用机制激动阿片受体→增强内源性抗痛系统功能（一）内源性抗痛系统1、组成：（1）脑啡肽能神经元；（2）内阿片肽（包括脑啡肽、内啡肽、强啡肽等近20种）；（3）阿片受体（包括各种亚型）；（4）痛觉传导神经。2、阿片受体（1）亚型：（1、2）、（1、2）、（1、2、3）、？、？Fig.镇痛药4（2）分布：中枢及外周（3）在中枢的高密度分布区：①边缘系统、蓝斑核，与情绪、精神活动、镇静、欣快感有关；②脊髓罗氏胶质区(脊髓平面)、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质(脊髓平面以上)，与镇痛作用有关；③延髓极后区、孤束核，与恶心、呕吐、镇咳、抑制呼吸、胃液分泌等有关。（4）激动时的效应：（5）作用于OR的药物Tab.Tab.镇痛药5第2节常用药物一、生物碱类（Alkaloids）吗啡（Morphine）【来源】【体内过程】吸收：口服首过效应强，生物利用度低，故常注射给药。分布:约1/3与血浆蛋白结合；全身分布，进入CNS量虽少，但已足以发挥作用。可透过胎盘。Fig.镇痛药6消除:主经肝代谢，尿、乳汁及胆汁中有少量原形药物，t1/22.5~3h.【药理作用】1、对中枢的作用：“三镇一抑二兴奋”（1）镇痛：激动罗氏胶质区、丘脑、脑室及导水管周围灰质的阿片受体→强而持久(4~5h)的镇痛作用。特点：对持续性钝痛间断性锐痛。（2）镇静：明显。激动边缘系统、网状结构、丘脑下部、杏仁核、纹状体阿片受体→解除疼痛伴发的情绪反应；环境安静易入睡，但易醒；产生欣快感，易促使滥用和依赖性。（3）镇咳：激动孤束核阿片受体→抑制咳嗽中枢→强大的中枢性镇咳作用。但因成瘾性大，不作镇咳药用。（4）抑制呼吸：激动呼吸中枢阿片受体→降低其对CO2的敏感性→呼吸浅、慢。治疗量即出现，急性中毒时，主要死于呼吸麻痹。镇痛药7（5）缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体→兴奋动眼神经缩瞳核→缩瞳。中毒时瞳孔呈针尖样。（6）催吐：激动极后区阿片受体→兴奋CTZ→恶心、呕吐2、对平滑肌的作用：兴奋治疗量：（1）兴奋胃肠平滑肌、括约肌→抑制胃肠蠕动抑制消化液分泌→肠内容物干燥抑制CNS→便意迟钝镇痛药8便秘（2）兴奋胆道平滑肌、奥迪氏括约肌→胆内压↑（3）兴奋输尿管、膀胱括约肌→尿潴留大量时：兴奋支气管平滑肌→诱发支气管哮喘3、对心血管的作用（1）心脏：无明显影响（2）血管：扩张周围血管→体位性低血压脑血管→颅内压↑机制：1）扩周围血管：①促组胺释放；②兴奋孤束核阿片受体→抑制血管运动中枢镇痛药92）扩脑血管：抑制呼吸→CO2↑4、其它作用：（1）抑制免疫系统：吸食者易患艾滋病。（2）降低子宫对催产素的敏感性：延长产程。（3）影响体温：早期：略降；后期：升高（4）影响内分泌：抑制下丘脑释放GnRH→LH、FSH↓CRF→ACTH↓镇痛药10【临床应用】1、镇痛：仅用于它药无效之剧痛。注意：①内脏绞痛应合用解痉药(如阿托品等)；②禁用于分娩止痛；③心绞痛、心肌梗塞者，需BP正常时方可用2、心源性哮喘：需与强心苷、氨茶碱等合用；昏迷、休克、严重肺功不全、痰多、支气管哮喘者禁。扩张周围血管→心脏负荷(前、后)↓镇静→消除紧张、焦虑、恐惧→耗氧↓抑制呼吸→缓解浅快呼吸(提高呼吸效率)镇痛药113、止泻：适于剧烈腹泻，感染性腹泻须与抗菌药合用。【不良反应】1、副作用：眩晕、恶心、便秘等，新生婴儿易致呼吸抑制，临产妇、哺乳妇禁。2、耐受性和依赖性:★产生依赖性的时间：一般一周，个别2～3d。★戒断症状：烦燥不安、失眠、流涎、出汗、呕吐、腹痛等，重者虚脱、休克、意识丧失。镇痛药12镇痛药133、急性中毒：表现：昏迷，针尖样瞳孔，呼吸浅、慢或不规则，BP↓等，多死于呼衰。治疗：人工呼吸，吸氧，静注纳洛酮0.4~0.8mg或尼可刹米0.25～0.5【禁忌症】产妇、哺乳妇止痛；支气管哮喘、肺心病、阻塞性肺疾病；颅脑损伤、颅压增高者；严重肝功不全者；新生儿、婴儿。镇痛药14【药物相互作用】1、镇静催眠药、抗精神病药、三环类抗抑郁药、抗组胺药可增强或延长吗啡的中枢抑制作用。2、吗啡可降低噻嗪类利尿药的利尿作用。3、长期应用吗啡可增强抗凝血药的作用，使凝血酶原时间延长。可待因（codeine）与吗啡比镇痛力为1/12；镇咳力1/4；成瘾性小；余似吗啡。主用于中度疼痛及剧烈干咳。镇痛药15二、人工合成镇痛药（一）OR激动药【药理作用】激动各亚型阿片受体。【常用药物】哌替啶(pethidine,度冷丁);芬太尼(fentanyl)及同系物;美沙酮(Methadone);羟考酮(oxycodone)等（二）O-R部分激动药【药理作用】对阿片受体内在活性较低或激动某些亚型而阻断另一些亚型，故也称混合型激动-拮抗药。Tab.镇痛药16【常用药物】喷他佐辛(镇痛新)、丁丙诺啡(布诺啡)、布托诺啡、纳布啡、曲马朵三、其他镇痛药【药理作用】作用机理不祥，镇痛力较弱。纳洛酮不能完全拮抗其作用。【常用药物】延胡索乙素、罗通定、布桂嗪、奈福泮、高乌甲素、氟吡汀等Tab.Tab.镇痛药17第3节OR阻断药【药理作用】阻断OR→拮抗阿片受体激动药的作用。【临床应用】1、治疗阿片类药物中毒：翻转其作用2、诊断阿片类药物依赖性：诱发戒断症状。3、治疗休克及昏迷：多伴有内啡肽增多。4、试用于治疗急性酒精中毒。【常用药物】纳洛酮、纳曲酮、纳美芬Tab.第16章解热镇痛抗炎药Antipyretic,Analgesicandanti-inflammatorydrugs第1节概述一、概念解热镇痛抗炎药（antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs）是具有解热和镇痛作用，且多数具有抗炎作用的药物。因其化学结构和抗炎作用机理不同于甾体激素，故也称非甾体抗炎药（non-steroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。NSAID2二、分类1、按化学结构分2、按对COX的选择性分三、基本作用机制抑制COX→抑制PGs合成1、前列腺素（prostaglandins，PGs）简介：是含1个五元环的二十碳不饱和脂肪酸。有A、B、C、D、E、F、G、H、I共9个类型，广泛存在于体内各组织中，具有广泛的生理作用和病理意义。2、PGs的生物合成3、COX的同工酶GoTab.Fig.Tab.Tab.NSAID3四、基本药理作用及临床应用（一）解热作用1、发热简介2、作用机制：抑制体温调节中枢PGs合成→体温调定点恢复正常→产热减少，散热增加→体温恢复正常3、作用特点：只降过热的体温，不降正常体温(与氯丙嗪不同)。4、临床应用：各种发热（对症）Fig.NSAID45、用药注意事项（1）发热的利弊利：WBC↑、吞噬C活性↑、抗体↑；热程、热型有利诊断弊：消耗体力，降低酶活性→烦燥、失眠、头痛、谵妄、惊厥等（2）诊断不明不滥用；（3）不可过量：可致虚脱、休克；（4）需配合对因治疗措施NSAID5（二）镇痛作用1、疼痛的产生2、作用机制：抑制损伤或炎症局部PGs合成3、作用特点：（1）镇痛力镇痛药，中等强度，只对慢性钝痛有效（对急性锐痛及内脏痛无效）。（2）无成瘾性，不抑制呼吸。（3）作用部位主要在外周，但不排除有中枢作用的参与。4、临床应用：各种慢性钝痛（头痛、牙痛、神经痛、肌痛、关节痛、痛经、炎症性疼痛）。Fig.NSAID6（三）消炎、抗风湿作用：苯胺类除外1、作用机制（1）抑制PGs合成（2）稳定溶酶体酶膜（3）抑制缓激肽形成2、作用特点（1）无特异性：对症不对因。（2）作用糖皮质激素，但不良反应较少。3、临床应用：各种炎症，如风湿、类风湿等。减轻血管扩张，通透性增加；炎性细胞浸润；减轻组织损伤。NSAID7第2节常用药物一、代表药乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid,aspirin,阿司匹林）【体内过程】吸收:快;少数在胃多数在小肠;Tmax1~2h。分布：水杨酸80%~90%与血浆蛋白结合消除：主经肝与甘氨酸、葡萄糖醛酸结合后随尿排出；剂量1g时按恒比消除t1/23~5h;1g时按恒量消除，可延至于t1/25~30h，碱化尿液可促进其排泄。NSAID8【药理作用与临床应用】1、解热、镇痛作用较强：常用于发热及慢性钝痛。0.3~0.6tid2、消炎、抗风湿作用强：用于诊治风湿、类风湿性关节炎（首选药）。对急性风湿热24~48h退热，并缓解关节红、肿、痛，但需用1~1.5qid,疗程一般6~8w。3、抗血小板聚集作用：小剂量（50～100mg/d）用于防止血栓形成（冠心病、中风等），加大剂量此作用反而减弱，甚至消失。NSAID9作用机制：小量：抑制TXA2合成大量：除抑制TXA2外也抑制PGI2合成(TXA2合成酶比PGI2合成酶对本品更敏感)【不良反应】1、胃肠反应：上腹不适，恶心、呕吐、消化道出血、诱发或加重溃疡。原因：小量：直接刺激胃粘膜大量：兴奋CTZ抑制胃粘膜PG合成NSAID10宜饭后服或用肠溶片，消化性溃疡禁用；长期使用应定期查大便隐血。2、凝血障碍：小量：抑制TXA2合成→抑制血小板聚集大量：抑制过所氧化物还原酶，抑制机体对VitK的循环利用→凝血酶原合成↓严重肝损，VitK缺乏，低凝血酶原血症、血友病禁用，术前一周停用。3、过敏：荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等。过敏者禁用。NSAID114、阿司匹林哮喘：可致死，且Adr治疗效果差，而糖皮质激素效果好。有哮喘史者禁用。原因：PG合成↓→白三烯(LTs)合成相对↑5、肾损害：对有隐性肾损害者可致肾功↓。长期用药应监测血浓，成人≦200µg/ml，儿童≦20µg/ml，一旦出现，停药可恢复。6、水杨酸反应（毒性）：5g/d时可出现：恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、重听、眼花、复视、头痛、精神错乱等，重者停药，加服NaHCO3以碱化尿液，促其排泄。NSAID127、瑞夷（Reye）综合征：患病毒感染伴发热的青少年，用本品后可发生严重肝功不良、急性脑水肿。虽少见，但可致死。故儿童患病毒感染时应慎用本品。【药物相互作用】1、本品可从血浆蛋白上置换出香豆素类抗凝药、磺酰脲类降血糖药、氨甲喋呤、巴比妥类、苯妥英钠等，使之作用、毒性↑。2、糖皮质激素可促进水杨酸盐代谢，且