镇痛药疼痛是作用于身体的伤害刺激在脑内的反映，是机体的一种

镇痛药疼痛是作用于身体的伤害刺激在脑内的反映，是机体的一种保护机能。许多疾病都导致疼痛，这不仅使病人痛苦，严重的会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至危及生命。镇痛药可使疼痛减轻或消除。其作用机制是作用于阿片受体，抑制痛觉中枢。并产生其它中枢神经方面的作用，如麻醉作用和呼吸抑制作用等，故称为麻醉性镇痛药。它们常具有成瘾性和耐受性。由于这类药物的滥用给社会造成较大的危害，大部分属于国家“麻醉药物管理条例”进行管制的药物。另一类常用于镇痛的药物是非甾体抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的生物合成过程。临床上主要用于外周性的钝痛，如：肌肉痛，关节痛，牙痛等的止痛。非甾体抗炎药与镇痛药有很大的区别，不易产生耐受性及成瘾性。镇痛药可依来源不同，分为吗啡生物碱、半合成镇痛药和合成镇痛药。第一节镇痛药的分类一、吗啡生物碱来源于天然植物的吗啡，是最早使用的镇痛药，也是至今最常用的镇痛药之一。*盐酸吗啡ONOHOHHHCH3ABCDE1345789171011121514,HCl,3H2O化学名为17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。从植物罂粟(papaversomniferum)的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。吗啡结构具有部分氢化菲环的母核，由五个稠杂环组成的刚性分子，具有5个手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)，有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体，水溶液的[]=-98。吗啡既含有酸性的酚羟基，又有碱性的叔胺基团，为两性药物。其pKa(HA)，pKa(HB+)分别为9.9，8.0。吗啡与酸可生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐。临床上常用吗啡的盐酸盐。吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。伪吗啡亦称双吗啡，是吗啡的二聚物，毒性增大。故本品应避光，密封保存。OHOHNCH3OOHOHNCH3OOHOHNCH3OOHOHNCH3O+[O]O吗啡伪吗啡N-氧化吗啡吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液的pH值有关：在酸性溶液中较为稳定，而在中性或碱性溶液中则易被氧化。故在配制吗啡注射液时，通常调整pH值在3～5左右。此外，由于吗啡的氧化反应为自由基反应，空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子均可促进此反应。故其注射液除调pH外，还可充氮气，或加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。吗啡作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用。临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。本品为成瘾性麻醉药，须按国家法令进行管理。*吗啡的化学结构特征3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环二、半合成镇痛药吗啡的镇痛作用很强，但易成瘾，并有抑制呼吸中枢的副作用。寻找无成瘾性的镇痛药一直是药物化学家的目标。吗啡分子中有一些易进行化学修饰的部位，例如3位，6位的羟基，7、8位间的双键和17位氮上的取代基等。人们在上述的位置上对吗啡进行结构改造。另外，以蒂巴因为原料，也得到一些半合成的6，14乙撑基桥的有特色的镇痛药物。代表药物见下表：药名结构特点作用特点激动剂可待因Codeine3位酚羟基成甲醚镇痛活性是吗啡的1/6乙基吗啡Ethylmorphine3位酚羟基成乙醚镇痛作用约为吗啡的1/10，只作为镇咳药异可待因Heterocodeine吗啡6位醇羟基甲基化镇痛作用增强二醋吗啡(Diamorphine，又名海洛因)两个羟基的二乙酰化物镇痛作用是吗啡的5～10倍，但更易成瘾而被定为禁用的毒品氢吗啡酮Hydromorphone将7、8位间双键氢化，6位羟基氧化成酮作用为吗啡3～5倍二氢埃托啡Dihydroetorphine6，14-乙撑基，镇痛作用强于吗啡数百倍部分激动剂丁丙诺啡Buprenorphine6，14-乙撑基，17-环丙甲基，7[(S)-1-羟基-1，2，20-三甲基丙基]用于中度至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉，和戒断治疗拮抗剂纳洛酮Naloxone17位氮原子上的甲基被烯丙基取代阿片受体专一性拮抗剂，用于阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂纳曲酮Naltrexone17位氮原子上的甲基被环丙烷甲基取代*盐酸纳洛酮OHNOOCH2OH,HCl,2H2OHH化学名为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物。本品水溶液为酸性，pH为3.0～4.5，游离酚羟基遇三氯化铁试液显淡蓝紫色。当吗啡类药物氮原子上的甲基被烯丙基，环丙烷甲基或环丁烷甲基等3－5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，成为阿片受体拮抗剂或拮抗性镇痛药。纳络酮17位氮原子上为烯丙基取代，是阿片受体的纯拮抗剂，对阿片受体拮抗作用的强度依次为µkδ受体。纳络酮是研究吗啡受体的重要工具药物。在临床上主要用作吗啡过量的解毒剂。三、合成镇痛药合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。1、吗啡喃类吗啡的结构中去掉E环称为吗啡喃，左啡诺（Levorphanol）镇痛作用比吗啡增强4倍，而且由于亲脂性加大，作用时间可维持8小时。布托啡诺（Butorphanol）是阿片μ受体拮抗剂，同时是k受体激动剂，成瘾性小。这种具有激动-拮抗双重作用的药物，被称为部分激动剂。OHNCH3DABC左啡诺*酒石酸布托啡诺ButorphanolTartrateOHNOHOHOHOOOHOH,化学名为(-)-17-(环丁基甲基)-吗啡喃-3，14二醇酒石酸氢盐。本品为白色粉末，易溶于水和稀酸。需密闭保存，注射液要避光保存。本品用于中度和重度疼痛患者的镇痛，也作为麻醉的辅助用药，肌肉注射后10分钟开始显效，可持续到3～4小时。药理作用类似喷他佐辛，长期使用本品可导致吗啡类药物的依赖性，但本品被滥用的可能性较小。2、苯吗喃类吗啡喃进一步除去C环称苯吗喃类，但在C环断裂处保留小的烃基作为C环的残基，使立体构型与吗啡更相似。这类结构的显著特点是氮原子上甲基衍生物的镇痛作用通过k受体激动剂介导，大多对μ受体有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。它的类似物还有非那佐辛（Phenazocine），镇痛作用约为吗啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成瘾性很小。在苯环上引入对氟苯酮得到氟镇痛新（ID-1229），镇痛作用强于非那佐辛。CH3OHNCH3ABDCH3OHNCH3FOABD非那佐辛氟镇痛新*盐酸喷他佐辛CH3OHNCH3CH3CH326118,HCl化学名为(±)1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇盐酸盐，又名盐酸镇痛新。本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦。喷他佐辛属苯吗喃三环化合物，是一个非成瘾性的阿片类的合成镇痛药。结构中2，6，11三个碳为手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性强于右旋体20余倍。临床上用消旋体，其6位，11位甲基处于顺式。本品口服后自胃肠道吸收，由于首过效应，其生物利用度低。经肝脏氧化代谢失活，氧化部分在氮上的侧链，代谢产物及镇痛新的葡萄糖苷，经尿排出。喷他佐辛为阿片受体部分激动剂，作用于κ型受体，大剂量时有拮抗吗啡的作用。临床上主要用于镇痛，镇痛强度为吗啡的1/3。优点是副作用小，成瘾性小。本品用于口服，注射时用喷他佐辛的乳酸盐。3、哌啶类本类药物可以看作是吗啡结构中仅保留A环和D环的类似物。哌替啶（Pethidine）是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当吗啡的l/6～1/8，成瘾性也显著降低。在哌啶环的3位引入甲基，得到一对光学异构体阿法罗定（α-Prodine）和倍他罗定（β-Prodine）。当哌替啶结构中哌啶环上的氮-甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）。在苯基和哌啶之间插入氮原子，使原来的酯成为酰胺，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中芬太尼（Fentanyl）镇痛作用比吗啡强80倍。在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药物，如：舒芬太尼（Sufentanil）和阿芬太尼（Alfentanil）。NOCH3CH3OCH3NOCH3CH3OCH3ADADOCH3ONNH阿法罗定倍他罗定匹米诺定NCH3NOOCH3SNNOCH3NNNNOCH3NNOCH3OCH3芬太尼舒芬太尼阿芬太尼*盐酸哌替啶NOCH3OCH3,HCl化学名为1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名度冷丁。本品为白色结晶性粉末，味微苦。mp.186～190℃。易吸潮，遇光易变质，故应密闭保存。本品易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚。水溶液pH4.5～5.5。pKa8.7。盐酸哌替啶水溶液用碳酸钠试液碱化后，可析出油滴状的哌替啶，放置后渐凝为黄色或淡黄色的固体，mp.30～31℃。本品结构中含有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。哌替啶口服给药受首过效应影响，生物利用度约为50%，故采用注射给药。本品在肝脏代谢，主要为水解和N-去甲基化产物如哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大两倍。NOHOCH3NHOCH3ONHOHO哌替啶酸去甲哌替啶去甲哌替啶酸哌替啶为阿片μ受体激动剂，镇痛活性仅为吗啡的1/10，且成瘾性弱，不良反应减少。但本品起效快，作用时间短，常用于分娩疼痛的止痛，对新生儿呼吸抑制作用的影响也较小，本品还具有解痉作用。*枸橼酸芬太尼NCH3NOOHOHOHOHOOO,化学名为N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。芬太尼系哌替啶结构改造得到的镇痛药，其镇痛机理与吗啡相似。本品的镇痛效力强，成瘾性亦强。本品的镇痛作用出现较快，持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉，在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。芬太尼主要在肝脏代谢，代谢产物及约10%的原形药物经肾由尿排出。一般不良反应可出现低血压、眩晕、视觉模糊、恶心、呕吐等。枸橼酸芬太尼的合成路线见下：4、氨基酮类本类药物又称苯基丙胺类，无吗啡类药物通常具有的哌啶环，是一种开链的，高度柔性分子。代表药物为美沙酮（Methadone）和右丙氧芬（Dextropropoxyphene）*盐酸美沙酮NCH3CH3CH3OCH3,HCl化学名为4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐。本品为无色结晶或白色结晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。mp.230～234℃。本品游离碱的pKa（HB+）为8.3，1%的水溶液pH为4.5～6.5。本品的水溶液不稳定，在光照下变色。本品的6位碳为手性碳，其左旋体[α]D25-145°，镇痛活性大于右旋体。临床使用外CH2CH2NH2CH2=CHCOOCH3CH2CH2NCH2CH2COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaCH2CH2NOCOOCH3HClONCH2CH2H2N(8-77)(8-78)(8-79)NNCH2CH2H2/Ni(CH3CH2CO)2ONHNCH2CH2NNCH2CH2COCH2CH3CCH2COOHCOOHCH2COOHHONNCH2CH2COCH2CH3CCH2COOHCOOHCH2COOHHO(8-82)(8-81)(8-80)消旋体。美沙酮在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长。本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强过吗啡和哌替啶。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。本品的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小。但本品的成瘾性较小，临床上用于戒除海洛因成瘾的替代疗法。*右丙氧芬NCH3CH3