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特殊类型胃癌的病理特征及临床意义北京大学肿瘤医院病理科刘毅强2016-04-27•概述•肝样腺癌•EB病毒相关胃癌•浸润性微乳头状癌•遗传性胃癌•其它胃癌的WHO分类（2010）•腺癌•乳头状腺癌•管状腺癌•黏液性腺癌•低粘附性癌（包括印戒细胞癌及其亚型）•混合性腺癌•腺鳞癌•髓样癌(伴有淋巴样间质的癌)•肝样腺癌•鳞状细胞癌•未分化癌少见的亚型腺鳞癌鳞状细胞癌未分化癌肝样腺癌伴有淋巴样间质的癌小细胞癌绒毛膜癌癌肉瘤腺鳞癌腺鳞癌鳞状细胞癌鳞状细胞癌腺泡细胞癌胃底腺腺癌未分化癌肝样腺癌HepatoidAdenocarcinoma(HA)•胃肝样腺癌是同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特征的原发性胃癌，在肿瘤组织中可检测出甲胎蛋白(AFP)，α抗胰蛋白酶（α-AAT)和α抗糜蛋白酶(α-ACT)阳性。•临床以老年男性病人多见，血清AFP可不同程度升高，肝和淋巴结转移率高，预后较普通胃癌差。•在1985-2004年文献共报道HA125例，占胃癌的1.3%-15%；•其中男性患者83例，女性患者42例，男女之间比例为1.976：1，患者平均年龄为63.2岁(40～87岁)；•肿瘤部位胃底贲门部8例、胃体部29例、胃窦部52例、胃体窦部6例、累及全胃3例；•HA是原发于胃黏膜腺体的肿瘤，其肿瘤细胞在形态学上具有肝细胞样分化和腺样分化两种结构；•腺癌及肝细胞样癌细胞相互交叉或移行，血窦丰富；•癌细胞大、呈多边形，细胞浆为嗜酸性或透明，癌细胞呈髓样或条索样排列。组织学特点•癌细胞内或细胞间出现嗜酸性PAS反应阳性小球；•部分癌细胞呈脂肪变性或可见胆汁分泌；•超微结构显示胃肝样腺癌的腺癌区和肝癌样区均有肠上皮型微绒毛分化的癌细胞；•具有特征性免疫组化反应，即肝样腺癌区AFP强阳性或阳性，α-AAT和α-ACT阳性。组织学特点AFPHepPar-1HepPar-1癌栓淋巴结转移84876HEX80病例1男性，59岁，胃体肿物84876HEX20084876AFP91840HEX80病例2男性，58岁，胃窦肿物91840HEX8091840HEX20091840AFP91840AFP91840HEP91840CDX291840CDX291840HER2EB病毒相关胃癌（Epstein-BarrVirusassociatedGastricCarcinoma，EBVaGC）•大量证据表明，大部分胃癌的发生与致病微生物有关。•细菌、病毒•幽门螺杆菌（HP）的发现者巴里·马歇尔和罗宾·沃伦•1994年WHO将HP确定为I类致癌物，这也是第一个被确定为致癌性的细菌•除了幽门螺杆菌（HP），目前公认EBV也是引起胃癌的重要致病微生物。鼻咽癌HEEBER淋巴瘤HEEBER•HP与EBV导致的胃癌在流行病学、临床表现、病理学特征以及致病机制方面有很大的差异。M.Fukayama,T.Ushiku.Pathology-ResearchandPractice,207(2011):529-537.流行病学及临床特点•1990年，Burke首次报道在胃癌组织中检出EBVDNA。•1992年，Shibata等应用原位杂交技术及荧光原位杂交技术检测伴大量淋巴细胞浸润的未分化胃腺癌及不伴大量淋巴细胞浸润的胃腺癌，发现EBVDNA呈阳性表达的癌细胞核内及核仁中几乎均有EBV受体表达。•1993年，Tokunaga等将“经EBV编码RNA的原位杂交技术证实胃癌细胞EBV受体阳性者”定义为EBV相关胃癌(Epstein-Barrvirusassociatedgastriccarcinoma，EBVaGC)。•EBVaGC分布于世界各地，属非地方性疾病，发病率在EBV相关恶性肿瘤中最高。•全球胃癌EBV的检出率约为8.7%（95%置信区间：7.5-10.0%），各地区间略有差异，美洲为9.9%，欧洲为9.2%，亚洲为8.3%。•我国检出率各地区不相同，从山东省的2.1％到浙江温州的17.5％不等。•胃癌高发地区发病率较低，胃癌低发地区发病率相对较高。•EBVaGC的发生可能与生活方式、饮食习惯和职业暴露有关，如高盐摄入及金属粉尘暴露等。•EBVaGC男性发病率约为11.1%，女性发病率为5.2%。•有研究认为该类型胃癌患者发病年龄相对较轻，但荟萃分析尚未能证实这一点。•EBVaGC多发生于贲门胃底（13.6%）及胃体（13.1%），是胃窦（5.2%）的2倍以上。•因胃溃疡及胃癌等疾病而行胃部分切除术后残胃EBVaGC的发病率可达25.0%。•有研究发现，毕Ⅰ式（胃十二指肠吻合）术后EBVaGC的发病率为12%（8/67），而毕Ⅱ式（胃空肠吻合）术后的发病率为33%（39/119）。•这些胃癌常发生于残胃的吻合口，提示与胃粘膜的反复损伤有关，如胆汁返流。•。M.Fukayama,T.Ushiku.Pathology-ResearchandPractice,207(2011):529-537.EBVaGC多灶癌发生率高•早期EBVaGC预后与普通型早期胃癌相似，中晚期EBVaGC的预后明显好于普通型胃癌，即使病灶已浸润胃壁全层，术后3年生存率仍高达96.5％，5年生存率仍可达79.8％，明显高于其他类型胃癌(50.1％)；•即使混合其它类型癌，只要EBVaGC占肿瘤总体的2/3以上，其预后仍与单纯EBVaGC类型相同。单因素分析表明EBVaGC总体生存率及无病生存率均高于EBVnGC（p0.05），但多因素分析此差异未发现显著性（p0.05）。大体上表现为溃疡型或浅碟状肿物，伴胃壁显著增厚，这一表现在超声内镜及CT下很明显。组织学特点•组织学上，根据宿主细胞免疫反应，EBVaGC可分为淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelial-likecarcinoma，LELC）和普通型腺癌（conventionaladenocarcinoma，CA）。•此外，韩国学者提出一种称为“克隆氏病样淋巴细胞性（Crohn’sdisease-likelymphocyticreaction，CLR）胃癌”的组织亚型，认为这种组织学亚型与其它两种亚型在预后方面存在差异，其中LELC预后最好，CLR次之，最差的是CA。淋巴上皮瘤样癌•超过80%的LELC与EBV感染相关；•典型的组织学表现为：（1）相对清楚的推挤式肿瘤边缘；（2）间质中淋巴组织丰富，其数量甚至超过肿瘤细胞；（3）肿瘤细胞间边界不清，形成合体样的生长方式而不形成腺管结构（弥漫型）；（4）无纤维间质。EBEREBEREBEREBER阴性的GCLS•此外，还有两种虽然少见但易与其它病变混淆的LELC组织学亚型。•一种是丰富的淋巴组织内可见大量Mott细胞，而肿瘤细胞不易察觉，此时易与Russel小体性（浆细胞性）胃炎或浆细胞瘤混淆；•另一种亚型间质中可出现肉芽肿或破骨细胞样大细胞，后者CD68阳性，提示其为非肿瘤性的反应性组织细胞。Mott细胞破骨细胞样细胞CLR胃癌的组织学表现•肿瘤组织内可见灶状淋巴组织浸润，浸润前沿可见具有活跃生发中心的淋巴滤泡（每张切片至少可见3个）；•淋巴细胞数量小于肿瘤细胞；•常形成管状或腺样结构；•纤维间质较少。普通型腺癌•散在浸润的淋巴组织，无淋巴滤泡或每张切片可见1-2个淋巴滤泡；•具有丰富的纤维间质；•常形成管状或腺样结构。EBEREBER•普通型EBVaGC在组织形态上与EBVnGC难以区别，明确诊断只能依靠EBER-ISH，而且这些病例的预后如何，尚缺乏有说服力的研究结果。•需要增加样本量，进一步明确其临床病理特点及预后，以指导诊断及治疗。EBVaGC的淋巴结转移EBVaGC的肝转移早期EBVaGC•早期EBVaGC的发生率在统计学上与进展期癌无显著差异；•90%以上早期EBVaGC的肿瘤细胞在固有层内连接融合形成“花边样（lacepattern）”结构，肿瘤细胞内及肿瘤细胞间有显著的淋巴细胞浸润；•肿瘤细胞进一步侵犯粘膜下层时，常伴有大量CD8、CD4阳性的T淋巴细胞及CD68阳性的组织细胞浸润。EBERM.Fukayama,T.Ushiku.Pathology-ResearchandPractice,207(2011):529-537.EBVaGC的组织起源•EBVaGC的组织起源的研究主要集中于两个方面：一是确定肿瘤细胞的谱系及EBV感染后胃粘膜上皮细胞的形态学改变；二是研究肿瘤进展过程中的形态学改变。•大约一半的EBVaGC表达胃型黏蛋白（MUC5AC及MUC6），另一半则既不表达胃型和肠型黏蛋白也不表达CD10（nulltype）。•在细胞分化方面，EBVaGC的异质性不明显，提示其起源细胞的自然特性保持较完整；EBV感染的前驱细胞可能具有向胃上皮而不是肠上皮分化的能力。•但EBV如何感染胃黏膜上皮这一点尚未清楚，细胞间的直接接触是病毒进入上皮细胞最有可能的方式。•有研究发现，EBER原位杂交在非肿瘤粘膜的胃小凹表面单个上皮或再生性腺体上皮内检测到阳性信号。•胃底腺颈部被EBV感染的上皮细胞更有可能发生克隆性增殖并发展为EBVaGC。•萎缩性胃炎可能诱导携带EBV的淋巴细胞浸润从而增加上皮细胞被感染的机会或者形成富于细胞因子的微环境以促进受感染细胞的克隆性增殖。•进展期EBVaGC中浸润的淋巴细胞主要是（CD8+）细胞毒性T淋巴细胞，其它还有（CD4+）T淋巴细胞以及（CD68+）的巨噬细胞。•肿瘤细胞可能通过上调IL-1β基因并表达细胞因子以对抗细胞毒性T淋巴细胞的杀伤并促进其增殖。EBVaGC发生机制•EBV在致癌过程中的作用与感染的宿主细胞类型及免疫反应情况有关，它们之间的此消彼长决定了肿瘤的发生与否。•EBVaGC属于Ⅰ型潜伏感染肿瘤，主要表达EBERs、EBV核抗原1（EBNA1）及潜伏膜蛋白2A（LMP2A），这些蛋白主要在免疫逃逸以及促进细胞恶性转化方面发挥重要作用。•EBNA1主要维持病毒基因组的完整，阻止细胞对抗原的提呈，参与免疫逃逸。•EBVaGC最主要的分子遗传学改变是大量肿瘤抑制基因启动子CpG岛的超甲基化。•这些肿瘤抑制基因包括p14ARF,p15,p16INK4A,p73,TIMP3,E-cadherin,DAPK以及GSTP1等。•LMP2A可能以IL-6或IL-11依赖方式通过gp130使STAT3磷酸化上调细胞的DNA甲基化转移酶１（DNMT1），从而导致抑癌基因PTEN基因CpG岛的超甲基化。•CpG岛甲基化及后续的肿瘤抑制基因的表达下调在EBVaGC发生发展过程中起着关键的作用。•然而，胃粘膜上皮感染EBV的早期阶段DNA甲基化分子机制仍不完全清楚。•有学者认为甲基化是宿主对抗外源病毒DNA、阻止病毒基因表达的防御机制，但病毒也可以利用这一点保障其生存及传播。•EB病毒潜伏蛋白表达的关闭可导致被感染的细胞逃脱细胞毒性T细胞的杀伤。•此外，过度的甲基化可引起许多肿瘤抑制基因的表达受遏制，导致宿主细胞的恶性转化。首次提出EBVaGC是一种独立的胃癌分子亚型，这一类型的确立对胃癌的诊断及治疗是一个重大的挑战•目前尚未发现具有明确预后意义的标志物。•肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润程度与淋巴结转移呈负相关。•p16的表达与EBVaGC的浸润深度呈负相关。•Bcl-2在EBVaGc早期比进展期更易表达，有助于胃癌的早期形成。预后指标治疗•治疗手段与其它类型的胃癌相同，抗病毒治疗（Bortezomib）的效果和副作用正在研究当中(NatMed2008;14:1118-1122)。•免疫治疗：PD-L1在EBVaGC中阳性表达率高•自1980年Fisher等首次在乳腺癌中描述浸润性微乳头状癌(IMPC)以来，微乳头状癌具有的高侵袭性和转移性的临床意义逐渐被认识和关注。•在乳腺外器官如结直肠（5.8–9.4%）、膀胱（22%）、胰腺（4.1%）、肺、涎腺和胆囊中也相继报道了伴IMPC成分的病例并认为具有类似的生物学特性。•发生于胃的IMPC报道较少，且诊断的标准尚不完全一致。浸润性微乳头状癌（invasivemicropapillarycarcinoma，IMPC）年