镇痛药物

analgesics镇痛药概述阿片阿片及其阿片生物碱阿片受体的分布阿片受体的多型性麻醉镇痛药阿片生物碱类人工合成镇痛药阿片受体拮抗药概述疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛的分型快痛（锐痛）：尖锐、定位清楚，随刺激消涨慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼痛”，发生慢，持续久躯体痛内脏痛神经性痛止痛内源性止痛：分泌5-HT、内源性阿片肽、间接作用于感受器等药物止痛：脏器平滑肌痉挛、绞痛－抗胆碱药血管痉挛（心绞痛）－扩血管药炎症发热慢性钝痛－解热镇痛药剧烈疼痛难忍－中枢镇痛药缓解疼痛的药物作用于中枢神经系统的镇痛药（analgesics）解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesics）阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。阿片生物碱类镇痛药*阿片及其阿片生物碱*存在阿片受体的证明*阿片受体在体内的分布*阿片受体的多型性*阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质*阿片生物碱类镇痛药阿片及其阿片生物碱阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。1832年分离到可待因，Codeinum是希腊文中“罂粟的头”之意。鸦片烟源自美丽的罂粟初夏罂粟花落，约半个月后果实接近完全成熟之时，用刀将罂粟果皮划破，渗出的乳白色汁液经自然风干凝聚成粘稠的膏状物，颜色也从乳白色变成深棕色，这些膏状物用烟刀刮下来就是生鸦片熟鸦片呈深褐色，。鸦片内含有30多种生物碱，其中主要含吗啡，含量为10-15%，此外还含有少量的罂粟碱(约1%)、可待因(约1%)、蒂巴因(约0.2%)及那可汀(约3%)等。存在阿片受体的证明吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。阿片受体在体内的分布（一）阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。阿片受体分布的密度以纹状体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。阿片受体在体内的分布（二）与镇痛有关的受体：分布于丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区等与镇静有关的受体：分布于边缘系统与欣快感有关的受体：分布于蓝斑核与镇咳有关的受体：分布于孤束核与缩瞳有关受体：分布于中脑盖前核与胃肠活动有关的受体：分布于脑干极后区及迷走神经背核等阿片受体的多型性通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：、和型。还可能存在和型。阿片受体的天然底物—内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides)脑啡肽-内啡肽强啡肽镇痛的作用机制现认为，内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白耦联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进钾离子外流、减少钙离子内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。镇痛药分类阿片生物碱类镇痛药人工合成镇痛药其他类阿片生物碱类*菲类：如吗啡，可待因，为镇痛主要成分*异喹啉类：如婴粟碱，可松弛平滑肌、舒张血管阿片生物碱：阿片生物碱类镇痛药吗啡morphine来源与化学基本骨架：以A、B、C、D环构成的氢化菲核。其中菲核环A与C间有氧桥，环B与D相稠和。环A上的酚羟基和环C上的醇羟基具有重要的药理作用当环A上的酚羟基的氢原子被甲基取代——可待因（镇痛作用减弱）叔氨氮上甲基被烯丙基取代——吗啡的拮抗药如烯丙吗啡和纳洛酮3位和6位羟基被取代可改变药代动力学特性——可待因的F高于吗啡，海洛因易通过血脑屏障吗啡morphine【体内过程】口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药；硬膜外或椎管内注射可快速渗透至脊髓发挥作用约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；游离性吗啡迅速分布于全身。脂溶性较低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢药理作用肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸，活性强于吗啡；主要经肾排泄，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘。肾功能减退者和老年人患者吗啡-6-单葡萄糖醛酸排泄缓慢，易致蓄积中毒。吗啡阿片生物碱类的作用机制P物质（蓝色圆）脑啡肽（绿色圆）阿片类药物与脑啡肽受体结合，使突触前膜K+通道激活、Ca2+通道抑制，引起膜电位超极化，使神经末梢释放P物质减少而产生镇痛作用吗啡药理作用及机制一、中枢神经系统作用(1)镇痛、镇静、致欣快作用特点：作用强、选择性高；对绝大多数急性痛和慢性痛均效果良好明显的镇静作用，消除情绪反应，提高耐受性引起欣快症状（表现为满足感和飘然欲仙等）——也是镇痛作用良好和强迫用药的重要原因镇痛、镇静*（+）脊髓胶质区的阿片受体，产生脊髓水平镇痛作用*（+）脑室导水管周围和丘脑的受体，产生脊髓上水平的作用*（+）边缘系统的受体，消除疼痛引起的情绪反应，提高对疼痛的耐受力*（+）激动膝关节腔内受体，产生外周镇痛作用机制：中枢神经系统作用治疗剂量时即可抑制呼吸(主要表现在呼吸频率的减慢)，抑制呼吸的作用有剂量依赖性，可造成严重缺氧。呼吸抑制发生快慢及程度与给药途径密切相关。与全麻药和其他中枢抑制药不同，不伴有对延髓心血管中枢的抑制。机制：•激动延髓呼吸中枢的阿片受体，降低了呼吸中枢对于CO2张力的反应；•抑制脑桥呼吸调节中枢。（2）抑制呼吸中枢神经系统作用（3）镇咳镇咳作用强大，易成瘾，临床被可待因代替机制：激动延脑孤束核的阿片受体，具体不清楚（4）其它：缩瞳（中脑盖前核阿片受体T动眼神经缩瞳核）；——针尖样瞳孔是吗啡的中毒特征催吐（延脑的催吐化学感受区）；抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放因子等吗啡二、兴奋平滑肌作用1、胃肠道平滑肌(存在高密度的阿片受体)止泻，便秘机制：*兴奋胃肠道平滑肌及括约，提高其张力达到痉挛，减慢蠕动；*（-）消化液分泌；*中枢抑制作用使便意迟钝2、胆道平滑肌:收缩,胆囊内压增加,引起上腹不适,胆绞痛3、输尿管膀胱平滑肌:张力增加,引起尿潴留4、支气管平滑肌:大剂量引起收缩,诱发加重哮喘吗啡三、心血管系统作用1）扩张外周血管，引起体位性低血压机制：*释放组胺；*（+）孤束核阿片受体，降低中枢交感张力2）扩张脑血管，增加脑血流，继发颅压增高（抑制呼吸，CO2潴留，血管扩张）吗啡四、其他免疫抑制作用：*抑制淋巴细胞增殖、减少细胞因子的分泌*减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用*抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应（这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因）吗啡临床应用1、镇痛•其它药物无效的剧痛及晚期癌症疼痛•心梗引起的剧痛，有扩张外周血管的作用而减轻心脏负担（注意维持正常血压）•内脏绞痛时应合用平滑肌解痉药临床应用*还可扩张外周血管，降低外周阻力,减轻心脏负担；*镇静作用消除紧张、焦虑情绪：*抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度反射性呼吸兴奋，改善急促表浅的呼吸。注意：但对于昏迷（吗啡的抑制呼吸作用，中枢抑制作用）、休克（吗啡的扩张血管，降低血压的作用）、严重肺部疾患（抑制呼吸的作用）或痰液过多（镇咳作用）的患者禁用2、心源性哮喘由于左心衰竭而突然发生急性肺水肿，使肺换气功能降低，体内缺氧导致二氧化碳潴留引起的呼吸困难应用小剂量吗啡可改善症状思考：为什么吗啡可用于心源性哮喘而不用于支气管哮喘不用于支气管哮喘的原因是：吗啡兴奋平滑肌，对支气管平滑肌有收缩作用；吗啡在治疗剂量下抑制呼吸；此外吗啡还能促进组胺的释放，加重支气管的收缩，故禁用。3、止泻用于急性慢性消耗性腹泻（非细菌性、中毒性腹泻）常用阿片酊或复方樟脑酊但如为细菌或病毒感染，应同时服用抗菌或抗病毒药物。临床应用不良反应1、副作用(治疗剂量)2、耐受性及依赖性（成瘾）3、急性中毒表现：昏迷、呼吸抑制、瞳孔极度缩小（三大特征），常伴紫绀、体温下降及血压降低，呼吸麻痹致死。抢救措施：人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。吗啡的成瘾（依赖性）机制（一）应用吗啡前，脑啡肽（蓝色圆）与阿片受体结合，在痛觉的形成和传导过程中发挥作用，产生镇痛、欣快感应用吗啡（红色圆）后，吗啡与脑啡肽一起作用于阿片受体，镇痛-欣快作用增强。吗啡的成瘾机制（二）吗啡对释放脑啡肽的神经元产生负反馈抑制；镇痛-欣快作用减弱（耐受性或称依赖性产生）吗啡用量增加，镇痛-欣快作用达到原有强度；释放脑啡肽的神经元其释放过程受到抑制，机体对吗啡产生依赖性耐受性、依赖性及药物滥用耐受性是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。常规用量2~3周即可产生。剂量越大，给药间隔越短，耐受性发生越快越强。阿片类药物存在交叉耐受性。依赖性表现为精神依赖性（psychologicaldependence)和身体依赖性(phisicaldependence)。身体依赖性是指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻，甚至虚脱及意识丧失等，称戒断症状（withdrawalsyndrome)。•精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。阿片类药物可产生欣快感，患者感觉心情舒畅，是阿片类药物产生精神依赖性的基础。吗啡成瘾性极强，成瘾性后一旦停药，即出现戒断症状，成瘾者为避免停药所致戒断症状的痛苦，常不择手段的强迫觅药和反复无节制的用药，造成人格丧失，道德沦丧，社会危害极大。•药物的耐受性和依赖性是导致其滥用的直接原因。药物滥用是患者为获得欣快与避免停药时戒断症状而强性的用药。故阿片类药物应严格管理。戒断症状兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失等机制：兰斑核中存在密集的阿片受体和肾上腺素能受体，两者相互制衡，使兰斑核正常放电；反复应用吗啡，机体会通过负反馈机制减少内源性阿片样物质的合成。结果造成机体的阿片受体主要接受外源性给予的吗啡；一旦停药，阿片受体失去了外源性吗啡的激动，也失去了内源性吗啡的激动。此时，兰斑核放电增加，去甲肾上腺素受体功能失去了阿片受体的抗衡，功能增强，出现一系列的戒断症状表现：成瘾的治疗强制戒毒、自愿戒毒戒毒过程：•替代治疗（美沙酮/二氢埃托啡）•康复•后续管理吗啡的禁忌症诊断未明的急性腹痛分娩止痛、哺乳期的妇女止痛（由于吗啡易穿透胎盘屏障、乳汁进入胎儿或婴儿体内，引起呼吸抑制或窒息，此外吗啡还能对抗催产素对子宫的兴奋作用，使产程延长）支气管哮喘、肺源性心肺病（与吗啡抑制呼吸中枢、抑制咳嗽反射及促进组胺释放有关）颅脑损伤致颅内压升高患者（因吗啡可继发性的引起颅内压升高）可待因（Codeine，甲基吗啡）作用特点：*镇痛作用为吗啡的1/12*镇咳作用为吗啡的1/4*欣快感及成瘾性弱于吗啡*呼吸抑制作用弱于吗啡典型的中枢镇咳药(口服易吸收)临床用于中等程度疼痛和剧烈干咳。（属于限制性应用的精神药品）人工合成镇痛药吗啡类镇痛药有很强大的镇痛作用,但易成瘾限制了其广泛应用人工合成品:镇痛作用较强,成瘾性