解热镇痛药及非甾体消炎药

解热镇痛药非甾体抗炎药药化-制药工程教研室概述解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。作用机制抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX）、环氧酶（COX），从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器—疼痛；致热白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。花生四烯酸的代谢途径磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2α血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感解热镇痛药按结构分为三大类水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）一、水杨酸类水杨酸：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成。有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。COOHOH水杨酸结构修饰和改造成酯修饰COOHOCCH3OOHOCOOHOOCOCH3COONHCOCH3贝诺酯（扑炎痛）双水杨酸酯乙酰水杨酸水杨酸结构修饰和改造成酰胺修饰CONH2OHCONH2OC2H5水杨酰胺乙水杨胺水杨酸结构修饰和改造成盐修饰COOOCCH3OAlOCOHOH3CCOOCOOHOCCH3OH2NCH(CH2)4NH2COOH.COOOH(CH3)3NCH2CH2OH阿司匹林铝赖氨匹林水杨酸胆碱水杨酸结构修饰和改造结构改造COOHOHFFCOOHOCCH3OF12345氟苯柳（优司匹林）氟苯柳（优司匹林）氟苯柳（优司匹林）二氟尼柳二氟尼柳代表药物:乙酰水杨酸阿司匹林(Aspirin)化学名：2-乙酰氧基苯甲酸COOHOCCH3O!本品长期服用会引起胃肠道出血。理化性质水解性COOHOCCH3OH2OCOOHOHCH3COOH+贮存时应干燥、密闭、低温理化性质氧化反应（还原性）合成路线水杨酸的合成OHCOOH(CH3CO)2OH2SO470~75℃OCCH3COOHOOHNaOH105℃ONa100~180℃6kg/cm2CO2OHCOONa①H2SO4②150℃减压升华OHCOOH杂质及检查主要杂质水杨酸乙酰水杨酸酐[药典规定含量不超过0.003%（w/w）]检查水杨酸：FeCl3显色（酚—OH→紫堇色）乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCCH3COOOCOCH3COO2乙酰水杨酸酐代谢二、苯胺类发展C2H5ONHCCH3OHONHCCH3ONHCCH3O乙酰苯胺（退热冰）非那西汀对乙酰胺基酚代表药物：对乙酰胺基酚扑热息痛(Paracetamol)化学名：N–(4-羟基苯基）-乙酰胺HONHCCH3O有解热镇痛作用，无抗炎作用。理化性质在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。NHCCH3OOHH2ONH2OH[O]ONH2OO理化性质鉴别反应:水解后，重氮化-偶合反应NH2OHNaNO2HClNOHNClOHNNOHOHFeCl3显色：酚—OH→兰紫色鉴别反应与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物合成路线OHAc2OHOCOCH3H2NOH.HClHOHONCH3OHNHCCH3O代谢三、吡唑酮类有磺酸钠结构，具水溶性，常制成注射剂解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大。NNOH3CCH3NCH3CH2SO3Na安乃近非甾体抗炎药主要结构类型：Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮类Ⅱ.吲哚乙酸类Ⅲ.邻氨基苯甲酸类（灭酸类）Ⅳ.芳基烷酸类Ⅴ.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）Ⅵ.其他类3，5-吡唑烷二酮类在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。NNOOR3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的酸性，而酸性与抗炎作用相关。保泰松解热镇痛作用较弱，抗炎作用↑；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。NNOO1235n-C4H9羟基保泰松（羟布宗）是在研究保泰松的代谢物时发现的。NNOO1235n-C4H9OH苯磺保泰松（磺比酮）NNOO1235H3COγ-酮基保泰松NNOOSC6H5O构效关系（SAR）1.本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑。2.C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。3.苯环对位引入OH，活性↑。而4位烃基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作用↑。NNR1OOR212345羟基保泰松（羟布宗）具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。NNOO1235n-C4H9OH性质1.水解：在酸性条件下，发生水解反应。NNOO1235n-C4H9OHH2OHCHCOOHCOOHn-C4H9+HOHNHNNHHONH2+HONH2NH22.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化→偶合→橙色↓。邻氨基苯甲酸（灭酸类）COOHNHAr发展本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。COOHNHH3CCH3甲灭酸COOHNHClCOOHNHCF3COOHNHCH3ClCl氯灭酸（氯芬那酸）氟灭酸（氟芬那酸）甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）构效关系1.氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。2.两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg:-O-、-S-、-CH2-），活性↓。吲哚乙酸类（1）发展概况NHHOH2CCHCOOHNH2NHHOCH2CH2NH2代谢致炎NOClCH3CH2COOHH3CONN3OCH2COOHCH3H3CO齐多美辛吲哚美辛FCH2COOHCH3HSOCH3舒林酸FCH2COOHCH3HCH3S活性代谢物NHOC2H5C2H5CH2COOH依托度酸NCH3OCOCHCH3CH2COOHCH吲哚拉辛（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345*吲哚美辛性质水解性：pH2~8时稳定NClOCH2COOHCH3H3CONHClCH2COOHCH3H3COCOOH+NHCH3CH3H3COCO2_hv,兰色棕色[O]贮存：干燥、避光、阴暗处保存。合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。CH3ONH2CH3ONNSO3Na1.HCl,NaNO22.Na2SO3Zn+HAcCH3ONHNHSO3NaNCH3ONHSO3NaCOClCOClCl25%NaOHNCH3ONH2COClNCH3OCH2COOHCH3COClCH3COCH2CH2COOHH3PO4,heat芳基烷酸类ArCHCOOHRAr=芳环或芳杂环R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠）R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬）R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬）（一）芳基乙酸类ClClHNCH2COONa2621ClClOCH2COOHNH3CCH3CH2COOHO双氯芬酸钠芬氯酸萘丁美酮（萘普酮）托美丁CH3OCH3O双氯芬酸钠（双氯灭痛）抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强。ClClHNCH2COONa2621合成ClOHClNH2NHClClClCH2COClNOClClNaOHCH2COONaNHClCl（二）芳基丙酸类H3CHCH2CH3CCHCOOHCH3*CCHCOOHCH3O*布洛芬酮基布洛芬6H3COCOOHCH3*HOCH3O萘普生COOHCH3SO萘普酮（萘丁美酮）舒乐芬构效关系1.S（+）构型，消炎作用强。2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代，抗炎作用↑。3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环。ArCHCOOHRAr=芳环或芳杂环X布洛芬用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服镇痛药。无阿片样中枢副作用。CHCH2CHCH3CH3COOHCH3*性质酸性鉴别反应：异羟肟酸铁反应CHCH2CHCH3CH3COOHCH3合成代谢萘普生1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体CH3OCHCOOHCH3合成1，2-苯并噻嗪类又称昔康类。结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基显酸性，R为芳杂环（eg：Py）取代时，由于吸电子效应，H易解离，酸性↑。SNOOCH3OHCONHR吡罗昔康作用特点：为环氧酶抑制剂，作用比Aspirin、萘普生强，长效，副作用小。SNOOCH3OHCONHN性质具有酸性（分子互变异构）NOHONHNCH3SOONOONHNCH3SOONOONNHCH3SOOAB合成SNONaOOClCH2COOCH3SNOCH2COOCH3OOCH3ONaSNOOHOHCOOCH3NH2NSNOOCH3OHCOONHN(CH3)2SO4NaOHSNOOCH3OHCOOCH3噻吩昔康抑制脂氧酶、环氧酶。SNOOCH3OHCONHNS美洛昔康作用特点：选择性环氧酶-2抑制剂，几乎无胃肠道反应。SNOOCH3OHCONHNSCH3选择性COX-2抑制剂COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性酶。塞利昔布治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。NNCF3CH3SH2NOO合成F3CCOOCH3+H3CCOCH3NaOCH3CH3OHH3COHCF3OH2NHNSO2NH2.HClEtOHNNCF3CH3SH2NOO罗非昔布用于骨关节炎的治疗。OCH3SH2NOOO阿司匹林的衍生物能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。COOOCOCH3CH2ONO2思考题1.阿司匹林的性质和合成，主要杂质如何检查？2.阿司匹林衍生物有那些？各有何特点？3.扑热息痛的性质和合成，主要杂质如何检查？4.非甾体类抗炎药的类型？其代表药物各举1~2例？5.羟布宗的性质？6.吲哚美辛的性质？7.布洛芬、双氯芬酸钠的合成？9.非甾体类抗炎药的作用机制？