制氮机

药用高纯度制氮机在制药工业（无菌制剂）中应用——浙江飞云科技有限公司JB/T20138-2011《药用高纯度制氮机》行业标准起草单位主讲人：徐浩平工程师副总经理一、制药工业对氮气的要求二、制药工业供氮方式比较三、基本原理及特点四、药用高纯度制氮机的特点基本原理及特点五、从cGMP角度看药用高纯度制氮机应用的重要性一、制药工业对氮气的要求：•随着新版GMP的实施和制药工业的飞速发展以及与国际制药行业的逐步接轨，制药工业所使用氮气的范围越拓越广，对氮气的质量要求也越来越高。在制药工业中氮气作为一种保护性气源，已不是简单意义上的普通气源，氮气作为制药工业生产的一个重要环节，其对药品质量的影响不可忽视。现代制药工业生产中:合成药中用氮气保护、生物工程中用纯氮隔离、制剂（特别是无菌制剂）生产中充氮灌封等对氮气的要求是：①氮气纯度≥99.999％，即国标中的无氧要求；②氮气不含尘粒、热原，微生物＜1CFU/（可用于注射剂的灌封）；③氮气能在生产过程中保持恒压供给，以保证生产的正常运行。•根据GMP对氮气验证的要求，氮气制备过程的质量控制是供氮过程安全可靠的源头保证，氮气的质量直接影响到药品的质量，这是因为GMP的目的在于确保药品生产全过程的各个环节。3m二、制药工业供氮方式比较•A．钢瓶供氮的氮气纯度低（一般为99.5％~99.9％），且含有微生物、热原等有害杂质，不能确保GMP验证对氮气的要求。对无菌制品要求是无尘、无微生物和无热原，这正是钢瓶供氮很难保证的。氮气成本最高，对用量稍大的场合需要较多的人工和储备，使用很不方便。目前，制药生产供氮方式大致有钢瓶氮气供氮、液氮气化供氮和药用制氮机供氮三种。•B。液氮在纯度上能符合工艺要求，但在分装或输送过程中，由于设备、附件、材料以及其它因素的污染，纯度很容易降低。同时，在其制备过程的管路等装置和调换贮罐等过程中很难满足安装、清洗和消毒的确认，又存在着无法验证氮气的微生物、热源等项目的缺陷。所以，液氮的纯度和含尘量也难以确保GMP验证的要求。氮气成本较高。•C。高纯度药用制氮机包括三个系统：压缩空气净化处理系统、PSA制氮系统及氮气除尘、除异味、除菌净化系统。制氮主机采用低碳奥氏体不锈钢容器管道及封闭式罩壳以及先进完善的制氮技术和独到简洁的结构设计；氮气净化过滤器组包括高效除尘过滤器、高效除异味过滤器、高效除菌过滤器。产品氮气经处理后可达到干燥（露点<-45℃），无油(含油量<0.001ppm），过滤精度0.01um,无臭无菌,100%滤除细菌和噬菌体。满足cGMP对无菌制剂生产的要求。•D．钢瓶供氮和制氮机供氮的费用比较：•1．钢瓶供氮（按年计算）钢瓶6㎡/瓶（压力15Kg）,35元/瓶，利用率为80%，每小时一瓶35*1*8h*250天=7万后处理费及年运费2．6万人工支出2万合计每年运行费用11．6万•很显然，制氮机比钢瓶供氮年节约8.11万，2年可收回设备成本，安全又节能•制氮机分子筛的衰减期为8-10年，使用寿命长，维护成本低。DYF药用制氮机17万/台，以10年折旧17万/10=1.7万电费：主机1Kw,，空压机7。5Kw,,电费按0.6元计1．19万/年护及人工。本机为无人值守，人工需1/80．6万合计每年运行费用3．49万2、制氮机供氮（按年计算）•根据GMP对氮气验证的要求，氮气制备过程的质量控制是供氮过程安全可靠的源头保证。这是因为GMP的目的在于确保药品生产全过程的各个环节，都有法规、标准之类文件加以约束，从而使最终产品的质量达到安全、有效、均一。因而，普通钢瓶、液氮等供气方式将逐渐被制药工业所淘汰，取而代之的是高纯度、高质量和高洁净的药用高纯度制氮机供气方式。三、基本原理及特点药用高纯度制氮机采用了国际上通用的变压吸附（PSA）制氮流程，变压吸附原理（PressureSwingAdsorption）是一种物理的吸附，它由吸附质分子和吸附剂表面分子之间的引力（范德华力）所引起的。在吸附平衡情况下，吸附剂在吸收吸附质时，吸附量随着压力的升高而增加，随着压力的降低而减少，这种现象为变压吸附。同时吸附剂在吸收吸附质时具有很强的选择性，即不同的吸附剂主要的吸收对象是不同的。而选择吸附剂是制氮机的关键，人们可利用碳分子筛对氮气很少吸收的特性作吸附剂，一般随压力升高碳分子对空气中的氧气、二氧化碳、水分等组分产生强烈的吸附性，而对氮气则吸附很少。人们可人为控制气压变化，升压吸附杂质，降压脱附杂质（此时分子筛再生），同时碳分子筛具有孔容和比表面积相对较大的特性，能得到人们所需的氮气组分。2.1药用高纯度制氮机的变压吸附原理工艺流程图2.2、药用高纯度制氮机的基本组成•(1)空压机，空气压缩机采用螺杆式，内含冷冻干燥器和过滤器，对压缩空气在进入制氮机之前进行预处理，除去压缩空气中大部分水分和异物。(2)压缩空气净化系统，其由二级过滤器、除油器、空气储罐组成。其中，二级过滤器作用是除去空气中的尘埃和水等，为氧氮分离系统提供洁净空气；除油器置于空气储罐内，其作用除去压缩空气中的油，防止污染分子筛；空气储罐的作用是保证氧氮分离系统的平稳，而部分处理过的洁净空气可引为仪表气或驱动气阀之用。(3)氧氮分离（PSA）系统，其由二个交替工作的吸附塔（内置分子筛）和气动阀、减压阀、调节阀及消声器等组成。根据碳分子筛对空气中氧组分的选择吸附特性，在加压吸附和降压脱附过程中实现氮氧分离。•(4)氮气缓冲系统，由缓冲罐、流量计、调压阀、节流阀、电磁阀及氮气纯度分析仪等组成，其作用使输出氮气的压力、纯度及流量保持稳定。同时，在吸附塔开始升压吸附时，缓冲罐内的一部分气体回充到吸附塔中，提高吸附塔的压力，并将未完全吸附的气体赶到塔底部，经过进一步的吸附后再注入缓冲罐。而经在位氮气纯度分析仪测定氮气纯度，并将信号反馈到控制元件。(5)气体过滤系统，其采用二级无菌过滤，使氮气产品达到GMP或相应工艺要求。(6)电气控制系统，由可编程控制器、触摸屏、气动控制元件及仪表等组成，用于监视设备相应的运行，特别是变压吸附过程均由可编程控制器按程序控制电磁阀，并由相应电磁阀控制相应的气动阀达到自动运行。四、药用高纯度制氮机的特点•浙江飞云科技有限公司生产的DYF系列高纯度制氮机，其采用了国际上通用的变压吸附（PSA）制氮流程，将压缩空气后处理系统、PSA制氮系统及气体精密过滤除菌系统有机地结合在一起，以其满足GMP验证要求。其特点：(1)根据性能确认(PQ)要求，经国家经贸委哈尔滨制药机械检测中心测试,将本公司DYF系列药用高纯度制氮机所生产的氮气成品技术质量检测指标与GMP要求比较如下表：项目氮气纯度含尘量微生物热源GMP要求＞99.99%＜3.5粒/升≥0.5μm＜1CFU/检查结果＞99.999%无无无3m•(2)主机采用低碳奥氏体不锈钢容器管道及封闭式罩壳，与氮体直接接触的管路采用镜面抛光低碳奥氏不锈钢，结构紧凑，这是其它PSA制氮机所未能到位之处。(3)采用前、后二级精密过滤器，吸附筒体内壁按GMP要求进行设计和制造，以确保氮气的洁净、无菌。(4)采用PLC自动操作监控系统，有整套清洗消毒规程和符合GMP要求的验证报告，这些都能在药品生产过程中，由企业监管和测试基础上作出，能确保满足相应生产的工艺要求。五、从cGMP角度看药用高纯度制氮机应用的重要性•如上所述，钢瓶供氮、液氮气化供氮方案在纯度、含尘量、微生物和热原等控制方面难以用验证的方法予以确保。在过去药用氮气的使用过程中，靠单一过滤器来滤除含尘量、微生物和热原等，但事实上是无法真正确保除去微生物和热原，因为过滤器能够滤除绝大多数细菌和真菌，但不能全部滤除病毒和支原体。同其他灭菌方法相比较，过滤灭菌法风险更大。这说明了单一过滤法有潜在风险，所以应使用双重过滤法进行过滤。而氮气质量控制过程都压在末道的过滤上，其除去微生物和热原过程不是全过程的控制，难以确保每一个环节的可说明性。•在当今cGMP强调验证的可追溯性和可说明性，意味着生产过程各环节对软/硬件的可靠性、准确性、可追溯性、可说明性提出了更高要求的概念。浙江飞云科技生产的DYF系列药用高纯度制氮机采用先进的电脑过程控制，可实现无人值守。并配有KY-2N在线分析仪，非常直观方便，确保了氮气的质量。并采用前、后二级精密过滤器，确保氮气的洁净、无菌和无热原。同时，有整套清洗消毒规程和符合GMP要求的验证报告范本，这些都能在药品食品生产过程中，由企业监管和测试上作出，可做到氮气制备的全部过程可记录、可控制和可验证，这也是其质量控制可追溯性和可说明性的关键体现。