阿片受体与麻醉镇痛药

镇痛药analgesics第19章掌握:•①阿片受体激动药吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症、成瘾的治疗、急性中毒及其解救；•②人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、、喷他佐辛、二氢埃托啡的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵、布桂嗪及罗通定的作用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用及应用。大纲要求：概述：疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，常伴有不愉快的情绪反应、心血管、呼吸等异常，甚至休克。急性痛(acutepain,锐痛)慢性痛(chronicpain,钝痛)镇痛药作用于CNS，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。概念：狭义镇痛药广义镇痛药解热镇痛抗炎药解痉药等阿片生物碱(吗啡、可待因)人工合成镇痛药(度冷丁)镇痛药与局麻药、全麻药的区别作用意识其他感觉及运动局麻药局部清楚减弱全麻药吸收丧失丧失镇痛药吸收清楚不影响镇痛药分类阿片受体激动药阿片受体部分激动药其他镇痛药第一节阿片生物碱类镇痛药1.阿片及其阿片生物碱•第一节阿片生物碱类镇痛药•阿片与鸦片战争•TheOpiumWars(1839-1842)阿片与鸦片战争TheOpiumWars(1839-1842)阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。化学结构上分：菲类：吗啡、可待因具有镇痛、镇咳异喹啉类：罂粟碱松弛平滑肌，扩血管含阿片生物碱类植物：罂粟•1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。吗啡(morphine)1803年德国药师弗里德希·泽尔蒂尔纳(F.W.A.Serturner)从阿片中提取纯化得到一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字命名为morphine。一.基本结构及构效关系ABC13456789101214151617CH3NOOHOHMorphine1、体内过程：p.o吸收快，首关消除明显，脂溶性低，仅少量→CNS→中枢作用。其经肝代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸仍具有药理活性,主要以该形式经肾排泄，t½2-3h，约持续6h。2.药理作用（一）中枢神经系统①镇痛、镇静②抑制呼吸③镇咳④催吐⑤缩瞳⑥其它特点机制①作用强，选择性高，能迅速缓解各种疼痛；②对慢性钝痛急性锐；③不影响意识及其他感；④镇静,欣快euphoria(消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧,提高对疼痛的耐受力,出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等,安静时易诱导入睡,但易唤醒;欣快表现为满足感、飘然欲仙等。）治疗剂量即可产生,作用持久。激动呼吸中枢的阿片受体,降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性,并可抑制呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢,潮气量降低。呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因。抑制咳嗽中枢,镇咳作用强大。由于易成瘾，临床少用。兴奋中枢的表现。兴奋脑干催吐化学感受区—恶心、呕吐。兴奋支配瞳孔的副交感神经—缩瞳。针尖样瞳孔（中毒表现）抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放。抑制抗利尿激素释放。阿片受体及阿片肽（补充）（一）阿片受体阿片受体的多型性及功能：m:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关k：与镇痛、缩瞳、镇静有关d：与精神活动有关研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年Hughes等成功分离出脑啡肽。1992~1993年克隆出μδκ阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。（二）内源性阿片样物质脑菲肽-内菲肽强菲肽（三）内源性抗痛系统及抗痛机制•内阿片肽能神经元→释放内阿片肽→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca2+内流↓、K＋外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛镇痛机制：吗啡特异性与不同脑区阿片受体结，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，提高痛阈，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（Ⅳ）头端。C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区等部位的阿片受体，主要是μ受体，模拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥镇痛作用的。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑核阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。2.药理作用（二）外周作用①消化系统胃肠道：张力↑，蠕动↓，引起便秘；胆道：兴奋(Oddi氏括约肌)，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。抑制胆汁、胰液和肠液分泌，同时吗啡抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造成便秘。②心血管系统扩张外周血管降压（体位性低血压）①激动孤束核的阿片受体，降低中枢交感张力。②促进组胺释放。扩张脑血管脑血流量增加，增高颅内压。机制：抑制呼吸，致CO2蓄积。③其他Morphine兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；Morphine使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程。2.药理作用（三）免疫系统吗啡对免疫系统有抑制作用,包括抑制淋巴细胞增殖,减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用。也可抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因。3.临床应用镇痛急性锐痛内脏绞痛心肌梗死引起的剧疼晚期癌痛心源性哮喘急、慢性消耗性腹泻可缓解或消除严重的创伤、烧伤、手术等引起的剧痛。久用易成瘾，一般仅用于其他镇痛药无效时的短期应用。对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，须与解痉药阿托品合用对心肌梗死引起的剧，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩张血管作用可减轻患者心脏负担。血压正常的心梗者可用。①扩血管,降低外周阻力；②镇静,消除患者紧张情绪，降低氧耗；③抑制呼吸,降低中枢对CO2的敏感性,缓解急促的浅表呼吸。注意：对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。4.不良反应副作用耐受和成瘾急性中毒治疗量，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿少、排尿困难、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。连续反复应用易产生耐受性和成瘾性。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，常迫使成瘾者不择手段的去获得这类药物，危害极大。应按国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理。原因：用量过大。表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至休克、呼吸麻痹。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救：人工呼吸，适量给氧，以及静脉注射阿片受体阻断药—纳洛酮治疗。成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。耐受性:药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障；2.受体下调；3.孤啡肽生成增加--对抗阿片类药物作用。腹泻出汗抑郁震颤衰弱肌痉挛寒战渴求药物头痛、戒断综合症戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等,造成很大痛苦。成瘾的治疗：替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。5.禁忌症①疼痛原因未明；②支气管哮喘、肺心病；③产妇、哺乳妇、新生儿、婴儿；④颅内压增高；⑤肝功能严重减退；⑥失血致血循环不良。可待因(codeine)又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有10%脱甲基后转化为吗啡。①镇咳作用较强（1/4）；②镇痛作用弱（1/12）；③镇静作用不明显，对呼吸中枢的抑制也较轻，欣快感与依赖性弱于吗啡。①缓解中等程度疼痛；②干咳、剧咳。特点用途哌替啶(pethidine,度冷丁)第二节人工合成镇痛药特点：主要激动m阿片受体,作用与吗啡基本相同。中枢神经镇痛（1/7—1/10)、镇静、欣快、呼吸抑制似吗啡,但弱；无明显镇咳作用。平滑肌中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力，可引起胆绞痛，但较少引起便密和尿潴留,也无止泻作用；对子宫无明显影响，不延长产程。心血管用同吗啡。成瘾性成瘾较慢，戒断症状持续时间较短。临床应用（1）作为吗啡的替代品，用于各种剧痛,可用于分娩止痛,但临产前2~4小时内不宜用,以防抑制新生儿呼吸;治疗胆绞痛时,需合用阿托品。（2）心源性哮喘。（3）人工冬眠（冬眠合剂)（4）麻醉前给药度冷丁氯丙嗪异丙嗪不良反应:☆恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压，偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。☆久用也可成瘾。☆禁忌症与吗啡同。第三节其它人工合成镇痛药1）芬太尼（fentanyl）☆镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。☆可用于各种剧痛。1.主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。2.外科小手术时，与氟哌利多合用有安定镇痛作用。☆本药成瘾性较小。2）美沙酮（methadone）☆口服与注射同样有效；☆镇痛作用与吗啡相当；☆欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻；☆临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。特点：3）曲马朵（tramadol）☆镇痛效果好，治疗量不抑制呼吸，亦不影响心血管功能，不产生便秘等副作用.☆用于中重度急慢性疼痛及外科手术。4）强痛定（fortanodyn）☆镇痛作用为吗啡的1/3。☆多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。第四节部分激动阿片受体的镇痛药喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)1.为阿片受体部分激动剂，主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体。2.其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，对心血管兴奋而非抑制；3.成瘾性很小,在药政管理上已列入非麻醉品。4.用于各种慢性剧痛。第五节与阿片受体激动无关的镇痛药罗通定（rotundine）☆镇痛＜哌替啶，＞解热镇痛药；☆对于慢性持续性钝痛效果好；☆其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关；☆因有镇静催眠作用，故也适用于半失眠的头痛者；☆无成瘾性。第五节阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone）纳曲酮(naltrexone)☆对各型阿片受体有拮抗作用。☆其本身无明显药理效应及毒性，但对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状，用于对吸毒成瘾者的诊断。☆对吗啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏，用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救。☆对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用，试用于各种休克、乙醇中毒等。☆此外还是研究阿片受体的重要工具药。癌痛镇痛三阶梯疗法癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛弱阿片类（可待因等）重度疼痛强阿片类（吗啡、度冷丁等）在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。【复习思考题】1.试述吗啡的药理作用及临床应用。2.吗啡为何可用于治疗心源性哮喘？3.与吗啡比较，哌替啶有哪些特点？4.吗啡急性中毒可用何药抢救？为什么？