阿片受体的功能差异与镇痛药的选择

阿片受体的功能差异与镇痛药的选择张良成(皮层、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统)脊髓上感受、整合脊髓水平的感受、整合、传递伤害性信号初级感觉神经元伤害性信号传导纤维(Aδ、C纤维)有髓伤害感受器(Aδ纤维末梢)无髓伤害感受器(C纤维末梢)伤害性疼痛机制图疼痛干预的位点LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics伤害性刺激传导通路及镇痛靶点概述•阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复杂•研究提示,δ受体介导的脊髓镇痛需要μ受体的存在•在特定的条件下，μ、δ、受体具有协同作用一、阿片受体及功能特点阿片受体已为人们所功能识，但对其结构特征、功能特点的探索仍远未完成........•民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。——人们对阿片的研究从未停歇......•1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品•逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。一、阿片受体及功能特点1.阿片镇痛作用•吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体•1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明脑内有与阿片特异性结合的物质。•1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius)各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。一、阿片受体及功能特点2.阿片受体发现早期发现了κ、μ、三型，但后来证实不属于阿片受体系列3.阿片受体的天然底物1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿片肽)—亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽,后来又相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三大类：•脑菲肽•强菲肽•-内菲肽——1997年一、阿片受体及功能特点•在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分布不均匀†解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区†功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域（1）分布广泛——中枢阿片受体4.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点近来发现，外周组织也存在阿片受体分布•外周阿片受体（1）分布广泛——外周阿片受体4.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布受炎症的精密调控,介导的镇痛作用炎性疼痛尤其显著†局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体†解剖上,三种经典阿片受体(δ,κ,μ)在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布4.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点（2）结构多样性——多种分型•通过整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种(经典):、和，以及ORL1，以及新型而较少了解的阿片受体、、、和。3.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点（2）结构多样性——多种亚型药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,•1、2、3？•1、2？•1、2随着研究的深入，将会发现更多的亚型3.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性•阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关•阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存在明显差异•不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物效应•与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联•阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运动及免疫亦有调节作用效应受体μδκ脊髓以上水平镇痛+*++呼吸抑制+-±缩瞳+++止咳+--镇静(欣快)+++（焦虑，烦燥不安）胃肠活动(抑制)+-±免疫抑制+--脊髓水平镇痛++*+*外周+±±注：+有作用，-无作用；±可疑；*主要部位阿片受体激动与效应关系一、阿片受体及功能特点受体亚型分布位置功能代表药物mu(μ)OP3(I)μ1μ2脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓:脊髓胶质区周围：μ1:脊髓上镇痛μ2:呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢，药物依赖性吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮kappa(κ)OP2(I)κ1,κ2,κ3脑脊髓周围：spinalanalgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛，布托啡诺，地佐辛delta(δ)OP1(I)δ1,δ2脑analgesia镇痛平滑肌效应，缩瞳？（内源性脑啡肽）阿片受体亚型与效应一、阿片受体及功能特点一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——μ受体激活的效应(1)•镇痛——脊髓上(脑干,μ1)/脊髓(μ1)/外周,(/κ不参与吗啡镇痛)•僵住症(肌阵挛)——μ1•体温降低等—μ1•呼吸抑制——μ2•心率减慢、血压下降—脊髓上μ2•肠蠕动抑制——肠壁(环形)肌μ2受体•恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的μ2阿片受体激活？•瘙痒—μ受体(位于三叉神经脊束核瘙痒中心),δ、κ？•淡漠、嗜睡及过度镇—μ受体•欣快和成瘾性——μ受体内啡肽一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——μ受体激活的效应(2)•瞳孔缩小•精神症状(认知错乱、幻觉)•休克—由μ(和)受体介导•神经-内分泌-免疫网络调节—μ受体几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。μ受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放μ受体功能注释1.恶心呕吐与μ1有关,发生率约30％,一般发生于用药初期,随着用药时间的延长,而逐渐减轻并完全消失症状大多在4～7天内缓解。存在个体差异,应排除便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等因素的影响2.普通人群中便秘的发生率约10%,＞65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚期癌症患者约78%,服用阿片类药物的癌症患者便秘发生率为90%～100%。机制：与肠肌丛阿片受体结合，①使环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠蠕动减慢，直肠括约肌张力增加；②结肠黏膜分泌减少；③降低直肠对张力的敏感性。5.用药期间急性发作的精神症状(认知错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关3.频率减慢,呼吸变浅,通气量减少,口唇发绀，血气分析可表现为低氧高二氧化碳。处理:持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解,必要时进行人工呼吸.每2～3min给予纳洛酮40～80μg(1～2μg·kg-1),直至患者神志、呼吸好转.最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后监测≥2h,以防止再次出现镇静现象。4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关，与服用剂量相关，但不可预测。不会随用药时间的延长而耐受一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——受体激活的效应•镇痛——脊髓上(不明显？)•抗镇痛——降低μ受体激动剂镇痛效果(P物质与受体联合作用)•耐受性(耐药)—背根节神经元受体接受激动剂或伤害性化学刺激•成瘾性小•降低μ受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状——U50488(脊髓水平)•降低μ受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性•阿片受体(1)通过激活KATP通道介导了离体鼠心肌缺血预处理保护作用,阿片受体也介导了吗啡的心肌保护作用(心肌阿片受体以为主,其次为κ，血管壁以κ为主；心脏κ激活有负性肌力作用,并抑制心肌对)脑啡肽一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——(中枢)κ受体激活的效应•镇痛——脊髓上(大脑皮层)•镇静•缩瞳•利尿•脑内κ受体可对抗多种μ受体介导的活性•焦虑强啡肽无呼吸抑制无便秘无耐受性等无成瘾性？——对吗啡依赖形成协同μ受体的作用？（3）功能多样性——ORL1受体激活的效应•痛觉的调制•学习、记忆力、情绪活动有关•抑制心血管活动,使血压下降心率减慢一、阿片受体及功能特点二、阿片受体激活的镇痛机制•伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感受器表面阿片受体二、阿片受体激活的镇痛机制(1)阿片类物质激活相应的受体,通过藕联的G蛋白信息传递,抑制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道,产生：•降低神经元的反应性,从而产生镇痛效应•抑制伤害性信号的传递•减少神经递质及化学性伤害性因子的生成二、阿片受体激活的镇痛机制（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑制腺甘酸环化酶,使突触后神经细胞内cAMP生成减少,使神经递质释放减少,从而产生突触后抑制作用。三、镇痛药物的选择三、镇痛药物的选择疼痛干预的位点LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics伤害性刺激传导通路及镇痛靶点1.伤害性疼痛的药物•局麻药•Alpha2受体激动剂•非甾体抗炎药•阿片类药三、镇痛药物的选择2.阿片类药的应用三、镇痛药物的选择•Mu(μ)阿片受体激动剂•镇痛效果强大•副作用多传统阿片类药的受体选择性吗啡，哌替啶、芬太尼、苏芬太尼、瑞米芬太尼........•呼吸抑制•淡漠、嗜睡及过度镇或头晕—μ受体•恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？•自主神经系统变化(体重减少、体温下降)•免疫抑制(长期应用吗啡会出现)•瘙痒•躯体依赖和成瘾(精神依赖)——而不是、κ受体非选择性激活•耐受•便秘——肠壁(环形)肌μ2受体激活,环形肌收缩,肠蠕动抑制•僵住症(肌阵挛)——μ13.传统阿片类药的副作用μ受体激动剂用药初期或过量的不良反应暂时性，一般出现在用药的最初几天，数日后症状多自行消失不耐受或长期化不良反应三、镇痛药物的选择严重的不良反应•成瘾•呼吸抑制►死亡（吗啡类药物引起的死亡人数已经超过车祸的死亡人数三、镇痛药物的选择3.阿片类药的副作用κ受体激动剂•运动减少•厌恶感受体激动剂•产生躁动•平滑肌张力增高3.阿片类药的副作用三、镇痛药物的选择4.阿片类药的研发和选择•阿片类药物的各种不良反应令临床医生用药产生许多顾虑。•是否具有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值的重要指标。•开发选择性高、副作用小，即全新结构的或新作用机制的镇痛药物三、镇痛药物的选择三、镇痛药物的选择•高选择性μ1受体亚型激动剂•外周阿片受体激动药•Delta阿片受体激动剂•Kappa阿片受体激动剂•阿片受体激动-拮抗剂•阿片受体部分激动剂4.阿片类药的研发和选择•μ受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、便秘、躯体和精神依赖等•选择性κ受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用,而且克服了μ受体药物相关的副作用•寻找强效、高选择性κ阿片类镇痛药的工作异常活跃三、镇痛药物的选择4.阿片类药的研发和选择在美国未被列入控制药物,在我国未被列入麻醉药品吗啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因布托啡诺丁丙诺菲喷他佐辛地佐辛绿色镇痛—药物滥用倾向低精药二类药μ阿片受体激动剂—麻醉药阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂？三、镇痛药物的选择阿片受体混合激动-拮抗剂概念一指某些阿片类药物对某型阿片受体(如κ)产生激动作用,发挥相应的效应，而对另一型阿片受体(如μ)产生拮抗作用。阿片受体激动-拮抗剂4.阿片类药的研发和选择阿片受体部分激动剂概念二许多药物能对一种以上的阿片受体产生部分激动：即该类药作为配体与受体结合后产生的效应小于最大效应。——此时发挥“阿片受体部分激动剂”效应当该类药与高浓度的纯阿片受体联合使用时，可取代纯激动剂与阿片受体结合，使得该受体仅发挥部分效应而不能发挥完全效应。——此时发挥“阿片受体拮抗剂”效应阿片受体激动-拮抗剂4.阿片类药的研发和选择后者的拮抗作用可体现出临床药理意义：