阿片类镇痛药在麻醉与疼痛治疗中的不同选择

阿片类镇痛药在麻醉与疼痛治疗中的不同选择辽宁省肿瘤医院侴伟平一.麻醉与镇痛中常见阿片类镇痛药品种常见的阿片类镇痛药品种经典、老牌：吗啡、芬太尼--已成为我们考量阿片类镇痛药的标准近10年盛行：瑞芬太尼、舒芬太尼--已渐成为麻醉或镇痛的主流药物近2年窜红：地佐辛、诺阳--颇具争议、尚无定论、很有前景脊髓以上镇痛呼吸抑制心率减慢依赖性脑啡肽δ强啡肽脊髓镇痛镇静缩瞳轻度呼吸抑制（？）调控μ受体活性κβ－内啡肽μ阿片受体阿片受体药物的分类激动剂吗啡哌替啶芬太尼布托啡诺地佐辛丁丙喏啡激动－拮抗剂纳洛酮拮抗剂瑞芬太尼舒芬太尼决定阿片类镇痛药在麻醉与疼痛治疗中的选择因素起效快慢、作用时间长短药效强度、效能大小代谢方式、代谢快慢受体作用机制、特异性大小呼吸、循环抑制程度、副作用大小常用阿片类镇痛药理化特性及药代动力学参数吗啡芬太尼瑞芬太尼舒芬太尼地佐辛pka7.98.47.18.08.1脂溶性1.486017.9177828.6T1/2α(min)1.71.80.5-1.01-21-2Ｔ1/2(h)3-44-70.7-1.22-34Vdss（L／kg）3.2-4.73.2-4.20.2-0.32.5-310.1CI(ml·kg-1/min)12-1611-1330-4010-1555蛋白结合率(%)3084809384常用阿片类镇痛药的药效动力学参数吗啡芬太尼瑞芬太尼舒芬太尼地佐辛起效时间20-30min1-2min0.5-1.0min1-3min10-15min峰效时间30-60min3-5min1-2min5-6min15-30min持续时间3-4h30min5-10min0.5-1h4-6hMEAC16ng/ml0.63ng/ml4.0ng/ml0.3-0.6ng/ml6-9ng/ml等效剂量10mg150µg100µg15µg10mg封顶效应无有有有有二.不同阿片类镇痛药的不同特点吗啡在麻醉中的选择应用术前用药：创伤急诊手术前的镇静与镇痛，仍在使用。曾应用于麻醉，但因与其它阿片类镇痛药比较起效慢、作用持续时间长、可调控性差而不具有在麻醉中应用的优选意义。吗啡在疼痛治疗中的选择应用吗啡：在诸多阿片类镇痛药中，属纯天然的、人类依从性最好的镇痛药。是疗效最稳定、个体差异较小、安全性较大的镇痛药。是镇痛效能较大、无封顶效应的镇痛药。是可制做成多种剂型、多途径给药的镇痛药。在疼痛治疗中特别是在癌痛治疗中具有较大的临床优选意义。芬太尼在麻醉中的选择应用临床麻醉中最经典、最常用的麻醉性镇痛药。是性价比良好的、已取得大量良好临床麻醉成果的麻醉性镇痛药。因半衰期最长，在短小手术、门诊手术、平衡麻醉等方面有比较性缺陷。芬太尼在疼痛治疗中的选择应用可用于急、慢性疼痛治疗高药效强度、高脂容性、高蛋白结合率，是强阿片类镇痛药中唯一已作成贴剂的镇痛药，在癌症疼痛的基础疼痛治疗上具有较大优选意义。可应用于术后PCA泵注镇痛，在恶心呕吐、嗜睡副作用方面优于吗啡。在镇痛效能、各体差异方面逊于吗啡。针剂不宜应用于疼痛治疗，因为脂容性高、安全性低、可引起急性呼吸抑制、作用时间短、个体差异性大。舒芬太尼在麻醉中的选择应用舒芬太尼镇痛强度最强，效价是芬太尼的5-10倍。舒芬太尼的受体亲合力是芬太尼的7-10倍，镇痛作用持续时间是芬太尼的2倍。舒芬太尼时量相关半衰期短，药物蓄积性小。临床治疗指数最大，血液动力学稳定性更好。舒芬太尼术后呼吸抑制更短弱、恶心呕吐等副作用更小，医疗更安全。舒芬太尼在疼痛治疗中的选择应用可用于急、慢性疼痛治疗。理论上无禁忌。在术中、术后的疼痛治疗上已取得良好成果。在慢性、特别是癌症疼痛治疗上有待进一实践观察。术后急性疼痛治疗的实践体会是镇痛效能和稳定性上不如吗啡。剂型单一，适应症范围狭窄。瑞芬太尼在麻醉中的选择应用起效快、药效强、作用时间短、副作用少的优点使其成为临床可按麻醉需求调控麻醉深度的最佳静脉麻醉药。非器官依赖的、非特异性脂酶代谢使其无药物蓄积问题。代谢不受肝肾功能状态影响。停药后5-8分钟的停药即时半衰期使其成为和丙泊酚联合靶控输注麻醉的金牌麻醉性镇痛药。瑞芬太尼在疼痛治疗中的选择应用虽有PCA泵注治疗术后急性疼痛的临床观察，但不适合应用于急、慢性疼痛治疗。因为起效快、药效强、作用时间短，长时间稳定的镇痛血药浓度难以维持。因为给药条件需要精确良好的药物输注设备，需要用药时期严密的观察管理。因为降心率、抑制呼吸的副作用使其不宜单次注射镇痛。地佐辛在麻醉中的选择应用起效较慢、镇静作用较弱，不适于麻醉诱导。对μ受体部分激动，主要通过激动κ受体产生脊髓水平镇痛作用，中枢镇痛水平较弱；镇痛不完善。不适宜单独用于麻醉中的镇静与镇痛。作为麻醉捕助用药与μ受体激动剂联合应用，取得了完善镇痛作用，减少副作用的良好效果。地佐辛在疼痛治疗中的选择应用应用κ受体激动剂术后疼痛治医疗中，嗜睡、谵妄、恶心呕吐等副作用明显减少。在开胸手术等重度术后疼痛治疗中，单纯应用κ受体激动剂似乎镇痛效能不够，镇痛不完善。而将κ受体激动剂与μ受体激动剂以1：2-3比例联合应用，完善了镇痛效果，大幅度减少了副作用。重度癌症疼痛治疗中，κ受体激动剂联合μ受体激动剂的治疗效果正在观察。三.κ受体激动剂与μ受体激动剂联合应用的争议来自2010年北京全国麻醉大会大牌专家们的观点以地佐辛为代表的阿片受体激动-拮抗剂不宜与吗啡为代表的阿片μ受体激动剂联合应用。因为镇痛效果1+12。意思是说阿片受体激动-拮抗剂地佐辛除к受体激动作用外的部位μ受体作用在有纯阿片μ受体激动剂存在时是μ受体的拮抗剂，拮抗了μ受体激动的镇痛效果。我们应用к受体激动药物的体会μ受体是阿片受体中的主流镇痛受体，单独应用к受体激动-拮抗剂时，虽激动了к受体，部分激动μ受体。但μ受体的激动作用不足，镇痛效能不足。25-30%比例联合应用к受体与μ受体激动药，虽部分拮抗了μ受体激动的镇痛作用，但к受体激动产生的脊髓水平的镇痛作用互补了镇痛效果。镇痛效果不变或稍增加。而且部分μ受体拮抗作用使μ受体的副作用明显减少。结论：合适比例的联合应用，1+12。四.阿片类镇痛药与NSAIDs类药物间的争议与误区争议的主要焦点40mg的特耐或50mg的凯酚相当于5mg的吗啡凯酚非选择性作用于COX-1及COX-2，平衡镇痛更安全。特耐选择性作用于COX-2减少了NSAIDs类药物的常见副作用。但被担心增加了心血管意外事件的风险。非甾体类解热镇痛药作用机制：环氧化酶抑制剂。药物特点：无耐药性及依赖性，有封顶效应。代表药物：阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、氟比洛芬酯(凯芬)、帕瑞昔布钠(特耐)等。适用范围：轻、中度癌痛、骨及软组织疼痛。不良反应：1.胃肠道反应。2.抑制凝血功能。3.肾功能损害。4.过敏反应。NSAIDs类药在疼痛治疗中的适用范围主战场：全身各种非感染性炎症疼痛通过抑制炎性致痛因子的产生而消炎止痛如关节、肌肉肌腱的组织损伤；风湿、类风湿、痛风；手术刀口、肿瘤周围的组织炎症等轻中度疼痛协同配合强效阿片类镇痛药抑制中枢及外周的痛觉敏化；消除炎性致痛因子产生的炎症疼痛；节俭阿片类镇痛药。走出误区NSAIDs类药物就是NSAIDs类药物：消炎、解热、镇痛NSAIDs类药物就是适于轻中度疼痛的一阶梯镇痛药物，不是第三阶梯的强效镇痛药物在多模式镇痛中它只是强效阿片类镇痛药的辅助用药。它的协同作用可减少吗啡用药量，但不是替换吗啡作用非甾体类解热镇痛药只能解除非甾体类镇痛药能解除的疼痛，不具有替换吗啡的等效量氟比洛芬酯(凯芬)唯一实现靶向镇痛的NSAIDs载体：脂微球药物：氟比洛芬酯手术和炎症部位的脂微球凯纷的结构示意图氟比洛芬酯卵磷脂软基质油0.2µm红细胞体积的二万八千分之一128000脂微球可靶位高浓度聚集手术切口及炎症部位大量的脂微球聚集在手术切口和炎症部位；其药物浓度是邻近正常组织的50-100倍。凯纷药理上的优选意义氟比洛芬本是普通的非选择性NSAIDs药物，有着同其它非甾体类消炎镇痛药基本相同的治疗作用及副作用。但由于药物载体脂微球技术的非凡作用，使其结合后的氟比洛芬酯具有了炎症、组织损伤等部位靶向聚集的能力，靶位高浓度聚集可使靶位NSAIDs类药物很快达到有效药物浓度而全身血药浓度较低，因此其NSAIDs类药物的治疗作用很强而副作用很轻。帕瑞昔布钠(特耐)全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂挑战了非选择性NSAIDs胃肠损伤、抑制血小板功能的百年难题特耐具有外周中枢双重作用优势，成为多模式镇痛联合用药的选择中枢选择性抑制COX-2过量表达-降低术后痛觉超敏外周选择性抑制COX-2表达-镇痛抗炎特耐的探索与争议备受观注肯定的观点与疑虑和担心--都该客观而冷静肯定的观点选择性COX-2抑制剂的出现，是针对非选择性COX抑制剂副作用而不断积极探索的结果特耐的临床应用也确实很大程度地减少了胃肠道损伤、凝血功能障碍的副作用特耐在超前镇痛、抑制中枢及外周痛觉敏化上的良好作用，也使其成为多模式镇痛的用药选择临床应用结果证明，按照适应症选择合适病人短时间应用是安全有效的。疑虑和担心COX-1及COX-2两种同功酶，有功能上的重叠及作用上的互补，不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离。COX-2既是诱导酶，参与炎症，也是要素酶，有重要生理活性，如参与心、胃、肾的保护及相关受损组织的修复。担心应用特异性COX-2抑制剂有增加心血管意外、肝肾损伤的风险。五.多模式镇痛与规范化癌症疼痛治疗多模式镇痛多模式镇痛就是联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，使不同的作用机制互补，达到镇痛作用相加或协同，同时减小每种药物的剂量，降低药物的副作用，从而达到最大的效应/副作用比。为什么选择多模式镇痛没有非常理想的镇痛药物及镇痛方式。以吗啡为代表的阿片类镇痛药，目前仍是最有效的疼痛治疗药物。但阿片类镇痛药不完美，因为有副作用。不断探索着希望能替代吗啡的镇痛药，但均不理想，现尝试过的替代药都没有能够真正意义上的替代吗啡，反而都转成了吗啡的同盟军，与吗啡联合镇痛。规范化癌痛治疗追求理想疼痛治疗-多模式镇痛是必然的选择。使多模式镇痛达到理想-规范化是必由之路。我们在多模式镇痛上的选择以吗啡为主，联合不同作用机制的镇痛药共同镇痛，目的是完善镇痛效果，减少副作用我们联合的药物：1.阿片к受体药物：洒石酸布托啡诺地佐辛2.新型NSAIDs类药物：氟比洛芬酯帕瑞昔布钠