阿片类镇痛药的药理学

HST.1511Harvard-MIT卫生科学与技术部HST.151:药理学原理授课教师:CarlRosow博士阿片类镇痛药的药理学定义1.阿片－罂粟中的混合生物碱2.鸦片是天然生物碱，即吗啡或可待因3.阿片类物质是天然或人工合成的化合物，具有吗啡样特性。目前已合成数百种阿片生物碱及肽，但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱.构效关系1.大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图).2.吗啡（Morphine）的显著特征包括5元环,3－和6-羟基(酚羟基)，N-甲基哌啶环及13位上的四价碳，吗啡具旋光性，而只有左旋异构体具镇痛作用.3.吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强●可待因是吗啡3位甲氧基化取代●海洛因是吗啡3位和6位氧乙酰基取代.4.用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基)取代N－甲基的化合物通常具有阿片拮抗剂特性，将吗啡和氧吗啡酮的N－烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮.5.吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性，哌替啶(度冷丁，Meperidine)是一种只有吗啡结构片断的人工合成的阿片类物质(见上图).HST.1512阿片类镇痛药的分类1.基于内在活动●激动剂(吗啡、芬太尼)●纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)●混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺)2.基于μ,κ,δ阿片受体亚型的相互作用●三种受体都已被克隆，也在基因敲除小鼠中证实.●每种受体有2-3(或以上)种亚型，但基因产物仍未确定。都属于G蛋白偶联受体超家族.●大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂，各μ受体激动剂效果下面讨论.●少数镇痛药(喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)是κ受体激动剂，但不具高选择性。实验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用，但也产生罕见作用，如利尿及躁动.●选择性δ激动剂主要是肽类，该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作用?).内源性阿片肽1.脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A)的化合物.●重要的化合物为5肽，如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，为δ受体相对选择性配体.●广泛分布于中枢神经系统●吗啡样作用，调节神经递质的释放(见第3页)●与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.2.内啡肽(主要是β-内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC).●POMC还是ACTH和MSH的前体物质，与β-内啡肽一起发现.●β-内啡肽是一个31肽氨基酸，在人和动物体内具有镇痛活性，优先与μ受体结合.●主要集中在垂体和下丘脑.3.强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B).●强啡肽A是一个17肽氨基酸，是一种强的高度选择性κ受体激动剂.●与脑啡肽分布类似.4.阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.5.调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.HST.15136.在不同的领域发挥功能，如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制.阿片类激动剂－药效学1.一般作用机制●阿片类镇痛药与Gi/GO相互作用抑制腺苷酸环化酶.初级传入神经突触后神经元μδκ受体引起↓Ca2+内流↓递质释放μ受体引起↑K+内流，膜超极化脊髓痛觉传导神经元突触前神经末梢●通过增加钾离子外流使突触后膜超极化●突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等●阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.●神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制.HST.1514阿片中间神经元疼痛抑制性神经元μ受体2.一般临床性质阿片类镇静药的急性和慢性效果急性镇痛缩瞳呼吸抑制恶心呕吐镇静骨骼肌张力过强欣快感便秘血管舒张尿潴留心动过缓胆道痉挛咳嗽抑制慢性耐受性依赖性●临床使用的所有μ阿片受体激动剂都产生这样的效果.●药物间无质的差别(如组胺释放)，通常不涉及特殊的阿片受体机制.●阿片类镇痛药的理化性质以及起效速度和作用时间差别很大，因此临床选择往往是基于药物代谢动力学考虑.HST.15153.中枢神经系统的作用a.镇痛和情绪机制：●经背侧角直接的脊髓影响使疼痛信息受到抑制，这可能牵涉到速激肽样P物质释放的突触前抑制●通过脑干的下行抑制性通路的激活减少疼痛信号传导●阿片类物质作用于边缘皮层改变疼痛情绪反应.●阿片类物质可作用于外周感觉神经元受体，在伴随组织炎症时的疼痛可能很重要.临床特点：●选择性止痛剂量时不产生催眠或损害知觉.●通常情况下，病人报告说，疼痛依然存在，但强度降低，不再困扰他们.●情绪兴奋，有时可以产生欣快感、幸福感，飘飘欲仙被认为是阿片类药物滥用的重要原因.●某些类型的疼痛对阿片类药物的反应性好，效果更持久，灼痛较切口锐痛要好，神经痛(如神经根压迫痛)就非常抗拒.●相对效价(见文)通常取决于术后痛，其它疼痛的类似数据一般不详，实际给药量在不同病人之间不同.b.镇静催眠●昏睡、沉闷感、以及注意力难以集中屡见不鲜.●睡觉可能与疼痛缓解有关，尽管这些药物都不是安眠药，老年人或衰弱病人及服用其他中枢神经抑制剂(乙醇、苯二氮卓类)的人群昀容易出现这种情况.c.中枢神经系统毒性●烦躁不安和情绪激动不常发生(使用哌替啶和可待因发生率较高).●哌替啶主要代谢产物－去甲哌替啶，可引起惊厥。●阿片类药物通常避免在颅脑损伤或颅内高压(ICP)使用.1.减低通气量，升高PaCO2，进一步提高ICP.2.瞳孔的影响可能掩盖神经病学迹象.HST.1516d.呼吸抑制机制：●直接影响延髓的呼吸中枢.●剂量相关性抑制高碳酸血和缺氧的通气反应，右移CO2效应曲线(见图).●可能涉及μ2受体特殊亚型.临床特点：●一般镇痛剂量下动脉氧饱和度往往下降.●促进呼吸是异常的，尽管表面上呼吸频率和意识状态正常.●具有量效关系，首先，二氧化碳和低氧反应受到抑制，则呼吸频率减慢，大剂量可能引起不规则或周期性呼吸，并昀终导致呼吸暂停.●当原先存在病理性状况(如甲状腺功能减退、肺或中枢神经系统疾病)或先前给药(酒精、一般全麻药、苯二氮卓类药物)时昀可能出现●睡眠抑制了对二氧化碳反应性并增强阿片效应.●呼吸抑制是阿片类药物主要毒性，几乎总是过量用药致死的原因.●相同剂量的阿片类药物都产生同等呼吸抑制作用，在这方面没有令人信服的证据表明镇痛药的危险性比吗啡优还是劣吗啡对CO2的抑制效应HST.1517●给予阿片类拮抗剂或随着耐受性的发展，可降低镇痛和呼吸抑制作用。两个主要的临床意义:1.耐受个体需要大量的阿片类药物缓解疼痛，与呼吸抑制风险的增加不成比例2.没有一些镇痛拮抗药就很难逆转呼吸抑制作用(见纳洛酮)e.咳嗽抑制●抑制延髓咳嗽中枢(以及可能外周反射).●与镇痛或呼吸抑制分子机制不同，阿片类右旋异构体（如右美沙芬）抑制咳嗽,而该类型化合物没有镇痛活性.f.瞳孔缩小●刺激眼球运动神经的埃－韦二氏核(副交感神经)使瞳孔缩小.●针孔样瞳孔是阿片类药物过量的一种特征性体征.●经纳洛酮、阿托品或神经节阻滞剂拮抗.g.恶心呕吐●对延髓的呕吐中枢有复杂的影响.●直接兴奋了第四脑室底部的催吐化学感受区(CTZ)，完全兴奋呕吐中枢●刺激前庭器显著增强了催吐效应，促使非卧床病人较静卧病人更容易发生呕吐.●动物(人?)中，高剂量可以抑制呕吐中枢呕吐中枢阿片中耳兴奋兴奋大剂量抑制小剂量兴奋HST.1518h.肌肉僵直●大量静脉给药可造成全身骨骼肌僵直，是由于μ介导的纹状体多巴胺合成的增加和纹状体GABA释放抑制.●芬太尼及其类似物中昀为普遍.●导致某些过量致死事故.4.心血管影响●降低交感中枢张力，引起血管扩张及体位性低血压.●对容量血管和阻力血管都有影响.●刺激中枢迷走神经细胞核导致心动过缓●很少或没有心肌抑制.5.组胺释放●吗啡、可待因、度冷丁导致组胺从组织肥大细胞的非免疫学置换。●注射部位偶有发红、荨麻疹、瘙痒，很少出现低血压、全身发红.●不是变态反应－阿片类很少出现真正的变应反应.●使用阿片类药物后常见面部瘙痒发热——感觉迟钝，与组胺无关.6.平滑肌影响a.胃肠●整个胃肠道的平滑肌痉挛，大小肠道变得高渗，但节律性蠕动减弱，肠排空时间延迟及肛门括约肌痉挛造成便秘.●胃排空延迟，其重要性是它可延缓口服药物的吸收.●作用机制涉及中枢神经系统影响及肠道神经丛阿片受体末梢作用，对平滑肌影响：吗啡哌替啶激动-拮抗剂阿片类药物.●阿片类长期给药常需要泻药及粪便柔软剂治疗便秘，昀近有证据表明，吸收不好的四价阿片拮抗剂也可有效地反转该作用.●致便秘作用可用以治疗腹泻，如地芬诺酯(止泻宁中)和洛哌丁胺(盐酸洛哌丁胺),为吸收不好的阿片类药物，不产生中枢作用.HST.1519b.胆道系统●胆道平滑肌收缩及奥迪括约肌痉挛.●罕见促成胆绞痛.●效应可以被纳洛酮拮抗，胰高血糖素、硝酸甘油、或阿托品产生的部分反转作用.c.泌尿道●增加输尿管收缩和尿道括约肌紧张性，但降低逼尿肌收缩力，减小膀胱注意力.可造成尿潴留.●可能包括中枢和外周机制.7.妊娠及新生儿影响●都可穿过胎盘.●无致畸作用，但长期使用可能导致子宫内胎儿身体依赖性，分娩后新生儿停药可危及生命.●阿片类药物在分娩时使用可造成婴儿呼吸抑制.8.耐受性●反复用药可降低药物作用(或更高剂量产生相同的效果)，第一个迹象通常是止痛时间缩短，然后强度下降，值得深思.●与其他阿片类药物存在交叉耐受.●作用机制不明确，涉及腺苷酸环化酶和/或G蛋白偶联适应性反应，并非药代动力学影响.●镇静效应产生昀快如镇痛、呼吸抑制、欣快感，但像便秘或缩瞳等作用耐受性产生较慢，这就产生了一些重要的临床后果:1.海洛因成瘾或美沙酮维持治疗病人高剂量可能也没有多大快感，但持续便秘和缩瞳.2.晚期癌症和其他一些需要高剂量镇痛的病人也能耐受呼吸抑制(见前),但经常需要治疗便秘.HST.151109.身体依赖性●停药后产生固定的戒断综合症(禁忌)，给予小剂量阿片类药物时症状消失.●对身体依赖性病人给予拮抗剂(纳洛酮)可快速产生较严重戒断反应.●戒断症状包括流鼻涕、呕吐、,腹泻、鸡皮疙瘩、瞳孔散大、发冷颤抖、觅药行为等●身体依赖性与心理依赖或成瘾性不同，常见轻度身体依赖性.●适当药物治疗引起的成瘾很罕见，对成瘾者的非理性恐惧是导致不充分止痛的主要原因.10.使用美沙酮治疗阿片类药物身体依赖性:●阿片类药物脱毒治疗——由短效阿片类逐渐过渡换用为美沙酮(半衰期35小时)，再逐渐减量使用。戒断症状可出现，但出现时间延缓，症状较轻，.可佐以可乐定和镇静剂●维持治疗——长期使用美沙酮维持耐受状态和身体依赖性，几个公认的好处:1.减少戒断症状，所以觅药(及非法活动)减少.2.产生阿片类欣快感，所以非法注射海洛因不会加强.(行为可能会或可能不会减少).3.口服美沙酮降低使用针头的风险.4.获得美沙酮需要经常接触看护者，可以接受辅导和其他治疗.阿片受体激动剂－药代动力学1.起效时间和持续时间常常是阿片类选择的依据.2.理化性质差异巨大，因此吸收和分布差异很大.HST.15111一些阿片激动剂的理化性质药物pKa离子化百分率％1分配系数2吗啡7.9/9.4761.4哌替啶8.59538.8芬太尼8.4918601.pH7.42.衡量脂溶性,对pH7.4未电离药物百分比来说，这是经更正的n-辛醇/水分配系数.阿片类药物动力学参数药物T1/2α(β)(分钟)T1/2（γ）（小时）容积蒸馏（L/Kg）清除率（ml/kg/min）结合率％吗啡1.7（19.8）13－43.2－4.712.4－15.230哌替啶7－113－42.8－4.210.1－16.464芬太尼1.8（13.2）14－73.2－4.211.2－13.3841.经三室模型得出的优化数据1.吗啡的药代动力学1.吸收迅速，分布广泛，血浆清除率快.2.主要由肝脏生物转化清除(70%首过消除).●主要为3-葡糖苷酸(无活性)●6-葡糖苷酸高活性代谢产物，但临床效果不确定，可能解释了肾衰竭中阿片抑制作用，也可能对长期用药很重要.●N–脱甲基作用产生去甲吗啡3.极性代谢产物经肾排出.4.相对亲水性药物，因此渗入和排出中枢神经系统缓慢。这说明药物起效