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降压药的临床应用惠汝太2011-03-02•高血压影响20%-50%的成年人，造成62%的脑中风（中国66%），49%的心脏病（中国40%），是发达国家最常见的可以控制的疾病（Redwood,H：Eur.HeartJ.2007，9(Suppl.B),B13–B18）。•从1958年，中国高血压负担增加4倍多，•降压减少脑中风，减少冠心病，减少残废，挽救生命！•我们有21类降压药，接近100种降压药，我们高血压控制率6%•高血压发病率持续增加，特别在经济转型的国家；尽管高血压的治疗取得特别大的进展，但是高血压所导致的心血管病风险则持续增加（Havlik等Hypertension1989,13,I28–I32）。尽管某些研究提示：把血压降到目前指南规定的水平以下(140/90mmHg,糖尿病在130/80mmHg)（Mancia等.2007年ESH与ESC指南：J.Hypertens.2007，25,1105–1187)；可能对死亡有负面影响(INVEST，Messerli等.Ann.Intern.Med.2006，144,884–893)，TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)研究组.N.Engl.J.Med.362,2010，1575–1585）；曾经提倡：血压越低越好（thelower,thebetter）;诊断不确切，治疗疗效不足（任何降压药疗效仅在20%-70%之间）,降压依从性差，目前只有5–30%的高血压患者达标（Wolf-Maier等，Hypertension2004，43,10–17)，血压达标仍然是对临床医生的一个挑战。四位治疗高血压的先先驱：使用的降压方法不同1）WalterKempner(Duke大学医学中心)：饮食控制2）ReginaldSmithwick：手术治疗高血压3）RobertWilkins：药物治疗高血压4）EdwardFreis：药物治疗高血压WalterKempner1903–1997Duke大学医学中心1992年90岁退休1997年辞世。1934年开始在Duke大学用谷物饮食治疗恶性高血压与肾病。•1920年代，在麻省理工与哈弗医学院接受教育，在麻省总院完成他的实习与住院医训练。1946年成为波士顿大学医学院的教授与系主任，马萨诸塞纪念医院（现马萨诸塞医学中心）的外科系主席,波士顿外科学会主席，血管外科学会副主席，创始人波士顿大学医学院，1899年生于波士顿，1987年2月27号周五，病逝于弗罗里达，享年87岁。手术治疗高血压药物治疗高血压的先驱；1945年波士顿大学心脏科主任。他对高血压感兴趣是因为同院外科Smithwick教授有大量高血压患者，当时施贵宝（Squibb）研究所所长JamesShannon（后来成为HIH的院长）请求Wilkins与施贵宝研究所合作开发降压药。大约同一时间（1945年），EdwardFreis作为研究员（researchfellow）加入到Wilkins研究队伍，负责研究新的降压药的学流动和力学效应。发现戊胺喹(一种抗疟药)能引起体位性低血压，副作用比较大，不得不放弃作为降压药。但是戊胺喹能够逆转一少部分恶性高血压患者的病情（FreisED,WilkinsRW.ProcSocExpBiolMed1947;64:455）•在40年代与50年代降压药的开发如火如荼，当时在Wilkins及其他实验室实验的降压药包括：•萝芙木类（蛇根类Rauwolfiaserpentina）,•藜芦生物碱类（veratrumalkaloids），秋水仙碱片即是从藜芦中分离出的单体化合物，其在临床上用于治疗痛风取得了令人满意的效果，有降压作用。•神经节阻滞剂,•肼苯哒嗪WilkinsRW.AnnInternMed1952;37:1144；WilkinsetalNEnglJMed1953;248:48•Wilkins与Freis几乎同时报告氯噻嗪可以治疗高血压；两人都想第一发表，Wilkins与Hollander发表在BostonMedicalQuarterly（1957;8:69）；•Freis与Wilson发表在MedicalAnnalsoftheDistrictofColumbia,1957;26:468）。•两支队伍的竞争十分激烈，但是两支队伍的贡献均得到LaskerAward奖恰当的承认，Wilkins1958获Lasker奖，Freis1971年获Lasker奖。第一部分：降压药物22类100多种降压药物（1）利尿剂(8)盐皮质类固醇受体拮抗剂（2）转化酶抑制剂(9)外周神经阻断剂（3）血管紧张素受体拮抗剂（10）中枢性阻断剂：可乐宁（4）钙拮抗剂(11)肾素阻断剂：阿里克伦（5）β阻滞剂(12)上皮钠通道抑制剂（2种）（6）α-受体阻滞剂(13)钾通道开放剂（3种）（7）α/β-阻滞剂血管扩张剂(14)多巴胺受体激动剂：非诺多泮（17）内皮素受体拮抗剂？（15）硝酸甘油（18）尿酸抑制剂？（16）硝普钠（19）中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂？3个（20）酪氨酸羟化酶抑制剂：甲基酪氨酸（21）醛固酮合成酶抑制剂（22）单胺氧化酶抑制剂（优降宁，淘汰）门诊用的降压药12类，70多种！正在开发的心血管与中风药物312个，其中降压药36个NEJM，Volume360:1169-11712009•Themarketforcardiovasculardrugswascrowded,•降压药越来越多，难治性高血压越来越多。特殊情况下的降压药选择•谁最便宜、有效、副作用小，对心、脑、肾有保护作用？•theantihypertensiveeffectsonlyreachedto20%-70%!•合并高尿酸：降压药选择，利尿剂，beta阻滞剂，CCB•合并哮喘：beta阻滞剂•合并糖尿病：beta阻滞剂•妊娠：男：胍乙啶女：性功能：一，利尿剂1.双氢克尿噻,每片25mg，用于降压，6.25mg-12.5mg对血糖无影响，最好，最便宜，疗效好。难治性高血压的定义，信阳结果;禁用：eGFR40ml/分氯噻酮2.速尿,20mg，降压：每日两次（防止反弹）3.吲哚帕胺(钠催离),每片1.25mg,2.5mg,5mg（低血钾很多！不影响血糖）4.布美他尼（丁脲胺片，利了）：利尿作用为呋塞米20～60倍：每次口服0.5mg-2mg可4－6小时重复，日最大量10mg;注射剂0.5mg/2ml5.托拉塞米(Torsemide，伊迈格，5~20mg)注射液10mg/2ml片剂：2.5-10mg；主要经肝脏代谢，故与速尿相比，对肾功能不全者安全性高。6.美托拉宗：奎诺林衍生物，噻嗪类，但eGFR低时仍有效。规格：2.5mg；5mg；10mg；利尿:口服5-20mg,qd降压:2.5-5mg,qd；Metolazoneshouldbereservedforuseincombinationwithloopdiureticsinpatientswithvolumeoverloadwhosefluidandelectrolytebalancearebeingcloselymonitored利尿降压药利尿剂降压幅度：10-15mmHg/5-10mmHg，适应症：1，降压：（1）低肾素、盐敏感高血压：老人，黑人，高心输出量（肥胖者），（2）Gordon综合征（假性醛固酮增多症）；（3）钠–氯symporter活性增高（单基因病）；2，加强其他降压药的作用（缩小或消灭降压要的种族差异）用量：小量12.5-25mg/天；SHEP研究发现氯噻酮12.5mgqd，50%的老人几年血压都能仅靠这一个药控制。氢氯噻嗪每天从12.5mg增加到25mg，有效率增加20%，每天50mg，有效率达80-90%，同时，大剂量增加电解质紊乱。•肾功障碍：GFR降到30-40ml/分/1.73m2体表面积,•噻嗪类利尿剂可竞争性抑制尿酸的分泌排出，可能引起高尿酸血症，因此不适用于合并痛风的高血压患者。•嗪噻类利尿剂能抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用，可使血糖升高。•吲哒帕胺则不会引起糖代谢紊乱。也可升高尿酸。难治（顽固）性高血压定义-利尿剂重要•除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，≥3个降压药(包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（4-8周）后，血压仍140/90毫米汞柱,或糖尿病、肾病患者仍高于130/80毫米汞柱为难治性高血压。•难治性高血压可分为三种情况：（1）收缩压不达标（最多），（2）舒张压不达标，（3）收缩压/舒张压均不达标。噻嗪类利尿剂•开始作用：多数口服2-3小时，6小时后几乎不再有利钠作用。多数噻嗪类半衰期8-12小时,每日一次可以；•氯噻嗪（Chlorothiazide）不溶于脂肪,需要量较大，•氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）生物利用度较大，60-70%吸收，食物促进吸收；心衰：氢氯噻嗪吸收减少50%•氯噻酮（chlorthalidone）作用时间长，清除半衰期50-60小时,几乎99%的氯噻酮结合于红细胞碳酸酐酶。偶尔漏服一次问题不大。效果是双克的2倍。荟萃分析：与安慰剂比较噻嗪疗效减少心衰41%-49%,•减少中风29%-38%,•冠心病减少14%-21%,•各种原因死亡10%-11%；Psatyetal.JAMA2003;289:2534-2544；Law,BMJ2009;338:b1665-b1665.Wright,CochraneDatabaseSystRev2009;3:CD001841-CD001841.利尿剂副作用•血糖：利尿剂诱发新糖尿病高3-4%（CarteretalHypertension2008;52:30-36），小剂量可以避免（信阳结果）•血脂：•血钾：•高尿酸一般剂量：平均血浆钾降低约0.3-0.4mmol/L,若合用ACEI或ARB类，可以减少噻嗪引起的临床缺钾。•ALLHAT试验：4年期间，用氯噻酮患者血钾平均从4.3毫克当量/L降到4.1毫克当量/L；•用噻嗪利尿剂：用前查血钾，用药过程中监测若血钾低于3.8毫克当量/L，给保钾药物。噻嗪的副作用：低血钾、低血镁药物不良反应发生率及退出率•双氢克尿噻组不良反应主要表现为头晕头痛(1.6%)，低钾（1.1%），口苦、乏力、头晕等；阿替洛尔组：窦性心动过缓（7.36%）,胸闷（1.28%）,口干、乏力、头晕等；硝苯地平缓释片组：颜面和双下肢水肿（5.79%），面部发红、头痛（2.48％）,低血压、嗜睡、心慌等；卡托普利组：干咳（6.46%），大部分可以耐受并继续治疗，口苦、下肢水肿少见。5.875.693.64.14.65.15.66.1平均血糖水平利尿剂β受体阻滞剂组其他药物组3年随访,利尿剂与beta1阻滞剂没有显著升高血糖为农民找便宜降压药国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。92.80%92.80%7.20%7.20%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%利尿剂β受体阻滞剂组其他药物组血糖正常新发糖尿病3年随访,利尿剂与beta1阻滞剂没有显著增加糖尿病发生率为农民找便宜降压药国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。结论本研究结果提示，小剂量双氢克尿噻（25mg/d）抗高血压治疗具有较高的收缩压降压达标率和降压反应，较低的不良反应发生率和价格，是适合中国农民抗高血压治疗的首选一线药物。糖脂代谢的影响尚待进一步研究。攀利尿剂•作用时间短（6小时左右），有一定降压作用，但长期无降压效果。•作用方式：开始利尿，然后抗利钠（antinatriuresis）。若每日一次给药，抗利钠作用可持续18小时。所以，用攀利尿剂一日一次给药会出现钠平衡或正钠平衡。•故攀利尿剂仅用于高血压伴有肾功能不全(30-40ml/分/1.73m2体表面积)或容量超负荷(心衰，肾病综合症);•速尿应每日两次；托塞米（torsemide）作用时间长，可以每