青蒿素及其衍生物的药理作用

青蒿素及其衍生物的药理作用贺小青１，方鹏飞２（１．浙江省台州市中医院药剂科，３１８０００；２．武警浙江省总队医院药剂科，嘉兴　３１４０００）［摘　要］　青蒿素及其衍生物是我国科学工作者研究开发的一类抗疟疾新药，具有自主知识产权。由于青蒿素类药具有抗疟疾、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用，并且有安全、高效、无耐药性等优点，备受国内外学者关注。但其作用机制、毒副作用和应用等方面有待更深入的研究。［关键词］　青蒿素；青蒿素衍生物；药理作用［中图分类号］　Ｒ２８２．７１；Ｒ２８５　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００６）０６０５２８０３　　青蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是从菊科植物黄花蒿（ＡｒｔｅｍｉｓｉａａｎｎｕａＬ．）叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在此基础上又开发出了多种衍生物双氢青蒿素（ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、青蒿琥酯（ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）、蒿甲醚（ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、蒿乙醚（ａｒｔｅｅｔｈｅｒ），均有抗疟疾、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。青蒿素类药作用广泛，其作用机制、特点、临床应用研究仍处于初级阶段，有待进一步开发。现就青蒿素类药近年在上述各方面的研究进展作一综述。１　抗疟疾作用　青蒿素类药均有抗疟疾活性，对各种疟疾有效。青蒿素及其衍生物是含过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药，具有高效、快速、低毒、安全等特点。研究表明，青蒿素对疟原虫配子体有杀灭作用，其强度和剂量与配子体成熟度相关。近年来，先后采用间接和直接的实验方法逐步证明，青蒿素类药物的抗疟作用与铁介导的药物分子内过氧桥裂解产生的自由基有关。机体内铁（包括游离铁和血红蛋白结合铁）能催化青蒿素类药物过氧桥结构的分解，产生自由基活性代谢物，损伤虫体细胞膜结构达到抗疟目的。另外，青蒿素类药物还通过影响营养物质转运、抑制血红蛋白酶、破坏血红素解毒机制、烷化ＤＮＡ等多个环节发挥杀虫效力［１］。青蒿素类药应用１０多年来笔者尚未见有关耐药性的报道。在对多重耐药性恶性疟疾的治疗上青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的疗效［２，３］。２　对卡氏肺孢子虫肺炎的治疗作用　动物实验证实，青蒿素对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有效，用双氢青蒿素６０ｍｇ·ｋｇ１治疗大鼠卡氏肺孢子虫肺炎，发现大鼠生存数、生存率均高于感染组；治疗后大鼠平均肺重、平均肺重／体重和包囊数均低于感染组，肺组织炎症反应明显减轻［４］。进一步的研究表明，青蒿素主要破坏卡氏肺孢子虫膜系结构，引起孢子虫滋养体胞质及包囊内出现空泡，线粒体肿胀，核膜破裂，内质网肿胀，囊内小体溶解破坏等超微结构的改变［５］。３　抗孕作用　青蒿琥酯和双氢青蒿素对小鼠、金黄地鼠、大鼠及兔均有［收稿日期］　２００５０６１３　　　［修回日期］　２００５０７１１［作者简介］　贺小青（１９５８－），女，浙江台州人，主管药师，学士，主要从事医院药学工作。电话：[phone]，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]。抗孕作用，金黄地鼠和豚鼠表现为流产，小鼠、大鼠和兔表现为胚胎吸收。青蒿琥酯（４０ｍｇ·ｋｇ１）连用５ｄ可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并损伤蜕膜和胎盘使胚胎坏死而终止妊娠；青蒿素对体外培养的人蜕膜细胞亦有直接杀伤作用。青蒿素类药对胚胎有较高的选择性毒性，较低剂量即可使胚胎死亡而导致流产，但对母体子宫、卵巢和一般健康状况无明显影响。此类药有可能被开发为人工流产药物［６，７］。４　抗肿瘤作用　青蒿素及其衍生物对鼠艾氏腹腔积液瘤细胞和人Ｈｅｌａ细胞有细胞毒活性。用青蒿琥酯处理的ＨｅｐＧ细胞可见梯状ＤＮＡ和凋亡小体［８］。Ｂｅｅｋｍａｎ等［９］对从９种不同组织中培养的６０株肿瘤细胞进行检测发现，双氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。其抗肿瘤作用可能同青蒿素与Ｆｅ２＋反应产生大量自由基以及烷基化作用有关。华盛顿大学生物工程系教授赖亨利在体外试验中证实青蒿素对乳腺癌细胞和白血病细胞都有良好的杀伤作用。对患有骨癌无法行走的狗用青蒿素治疗，５ｄ后可使其完全恢复。董海鹰等［１０］研究青蒿素对体外培养的Ｋ５６２细胞的凋亡诱导作用及机制，结果发现青蒿素可抑制Ｋ５６２细胞的生长，诱导Ｋ５６２细胞跨膜电位下降而导致细胞凋亡。周　晋等［１１］发现青蒿素可攻击白血病细胞细胞膜，引起胞体膨胀和钙内流，最终导致细胞调亡。５　抗血吸虫作用　２０世纪８０年代初，人们研究发现，青蒿素有抗血吸虫作用，其后进一步研究证实，青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫作用，在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用，因此具有良好的预防效果。青蒿素还能杀灭进入宿主体内的幼虫，对疫水接触者具有保护作用，用于感染日本血吸虫尾蚴后的早期治疗，可降低血吸虫感染率和感染程度，并可预防血吸虫病发生。其抗血吸虫活性基团是过氧桥，作用机制是影响虫体的糖代谢。在大规模应用青蒿琥酯预防性治疗接触疫水的人群时发现，１７０３１例在服药后无急性血吸虫病发生，因此认为青蒿素预防血吸虫病具有高效、安全、方便等特点，是目前比较理想的预防药［１２］。６　治疗弓形虫感染作用　体外实验证实，青蒿素（蒿甲醚）能抑制弓形虫侵入细胞。·８２５·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２５Ｎｏ６Ｊｕｎｅ２００６青蒿素主要作用于虫体细胞膜、线粒体及细胞核，继而广泛损伤其膜系结构，造成核膜断裂、线粒体肿胀、空泡样变性、内质网扩张甚至出现核碎裂、核溶解现象。王崇功等［１３］用双氢青蒿素片（科泰新）４０ｍｇ，ｂｉｄ，连服６ｄ为１个疗程，间隔５～７ｄ再重复１个疗程，治疗１８例近期活动性感染者和７例弓形虫患者。结果，７例弓形虫患者治疗后临床症状明显改善，血清学指标逐步转阴；１８例近期活动性感染者中１６例血清学指标全部转阴，未再检测出弓形虫抗体的达８８．９％。但严　笠等［１４］在研究中发现，单独应用双氢青蒿素（７５ｍｇ·ｋｇ１·ｄ１）只能延长弓形虫感染小鼠的生存时间，若联合应用磺胺嘧啶钠则能产生协同作用，快速清除虫体，有效防止停药后复发。７　对心血管的作用　青蒿素有减慢心率、抗心律失常、抑制心肌收缩等作用。李宝馨等［１５］发现，青蒿素能明显对抗结扎冠状动脉引起的心律失常，可使氯化钙、氯仿引起的心律失常发作时间明显推迟，室颤明显减少，其作用与其抑制内向整流钾电流（Ｉｋ１）和浦肯野纤维瞬间外向钾电流（Ｉｔｏ）有关。杨宝峰等［１６］发现，青蒿素能使豚鼠心室肌细胞Ｉｋ１显著降低，这种抑制呈浓度依赖性并可逆，且不呈现频率依赖性。青蒿素能降低整流钾电流（Ｉｋ），ＩＫ的快组分（Ｉｋｒ）和慢组分（Ｉｋｓ）均能被抑制。青蒿素对乌头碱和哇巴因诱发大鼠、豚鼠心律失常模型有明显拮抗作用，其作用机制可能与其影响ＩＮａ、ＩＣａ和使心律失常发生时动作电位时程改变恢复正常有关。８　抗纤维化作用　青蒿素（蒿甲醚）对预防性治疗和已患矽肺的治疗均有效，能显著降低肺重、肺胶原和肺组织矽［１７］。贺光照等［１８］用青蒿素乳膏局部治疗５０例增生性瘢痕，治疗后瘢痕厚度、硬度明显降低，皮肤色泽好转，总有效率达８８％。青蒿素抗纤维化作用与其抑制成纤维细胞增殖，降低胶原合成，抗组胺促胶原分解有关。曹治东等［１９］将不同浓度的青蒿素作用于体外培养的瘢痕成纤维细胞，在不同时相点观察青蒿素对瘢痕成纤维细胞生物学特性的影响。发现青蒿素在３０～１２０ｍｇ·Ｌ１浓度范围内，可剂量及时间依赖性地抑制瘢痕成纤维细胞的增殖活性及胶原合成量；光镜下见用药组细胞呈椭圆性，胞质颗粒增多，甚至核浓缩、核碎裂。说明青蒿素对瘢痕的预防和治疗有实用前景。９　对免疫系统的作用　青蒿素、青蒿琥酯均能对超适剂量免疫法诱导供体鼠Ｔ细胞的产生有显著抑制作用，但两者却都能增强受体鼠反应阶段细胞的活性。青蒿素能提高淋巴细胞转化率，促进机体细胞免疫，促进红细胞、白细胞、血红蛋白增加。青蒿素能促进脾Ｔｓ细胞增殖，从而抑制ＩｇＧ［２０］。１０　抗病毒作用　青蒿素对流感病毒Ａ３型京科７９２株有抗病毒作用。柯萨奇病毒Ｂ组３型（ＣＶＢ３）可以引起人类病毒性心肌等多种疾病，严重危害人类健康，但目前尚无有效的抗病毒药物和治疗手段。马培林等［２１］ＣＶＢ３感染ＨｅＬａ细胞为实验模型，采用微量细胞病变抑制法，观察与分析青蒿素、蒿甲醚等药物对ＣＶＢ３的直接灭活、阻断吸附和抑制复制的作用。１１　抗真菌作用　郑红艳［２２］对青蒿素母液体外抗真菌效能进行了考察。发现青蒿素渣粉剂和煎剂对部分真菌有不同程度的抑制作用，５％母液对所试真菌抑制作用均很强，与５％苯甲酸和水杨酸相当。青蒿毒母液在浓度＞２０％时对所试真菌有较强抗菌作用，其作用与苯甲酸相当（Ｐ＞０．０５），而浓度＜２０％时抑菌效果不明显。１２　其他作用　双氢青蒿素对杜氏利什曼原虫有显著抑制作用并呈剂量相关性。其机制系影响杜氏利什曼原虫前鞭毛体ＤＮＡ合成，使虫体变形，核基体不完整，胞质内出现多个空泡，鞭毛脱落［２３］。青蒿提取物还可杀灭阴道毛滴虫和溶组织阿米巴滋养体。青蒿素５种衍生物均部分可逆且呈剂量依赖性地抑制ＩＮａ和ＩＫ，从而产生局部麻醉作用，其中含芳香环的ＳＭ５４１作用最强，效应与普鲁卡因相近［２４］。青蒿琥酯能松弛豚鼠气管平滑肌并能非竞争性拮抗乙酰胆碱、组胺的缩气管作用，机制与激活腺苷酸环化酶有关，不被β肾上腺素受体噻吗洛尔所阻断。卢　岚［２５］经临床研究证明将青蒿素同冬虫夏草合用可以抑制狼疮肾炎的复发，保护肾功能。刘云海等［２６］证实青蒿素可明显提高内毒素性小鼠的生存率，延长平均生存时间。而青蒿琥酯也对内毒素小鼠有一定保护作用。青蒿素及其衍生物是我国科学工作者发掘祖国医药学宝库研究开发的一类抗疟疾新药，具有自主知识产权，目前广泛应用于疟疾的治疗。青蒿素类药的７ｄ疗程给药方案被ＷＨＯ采纳为治疗恶性疟疾和体内敏感测定的标准方案。青蒿素类药以快速、安全、高效、无耐药性等优点，备受国内外学者关注，但其作用机制、毒副作用和临床应用等方面还有待更深入的研究。［参考文献］［１］　翟自立，肖树华．青蒿素类抗疟药的作用机制［Ｊ］．中国寄生虫学与寄生虫病杂志，２００１，１９（３）：１８２－１８５．［２］　陈沛泉，简华香，符林春，等．双氢青蒿素和奎宁对恶性疟原虫早期配子体作用的随机比较［Ｊ］．广州中医药大学学报，２００１，１８（１）：２２．［３］　ＣｈｅｎＰＱ，ＹｕａｎＪ，ＤｕＱＹ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｏｎｆｉｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃｓｔａｇｅｓｏｆｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｂｅｒｇｈｅｉＡＮＫＡｓｔｒａｉｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０００．２１（３）：２３４．［４］　刘成伟，陈雅棠，李文桂，等．双氢青蒿素治疗实验大鼠卡氏肺孢子虫肺炎的疗效观察［Ｊ］．重庆医科大学学报，２００１，２６（３）：２６１．［５］　叶　彬，陈雅棠，刘成伟．双氢青蒿素对卡氏肺孢子虫超微结构的影响［Ｊ］．中国人兽共患病杂志，２００１，１７（４）：２１．［６］　徐继红，章元沛．双氢青蒿素与青蒿琥酯的抗孕作用［Ｊ］．药学学报，１９９６，３１（９）：６５７．［７］　娄小娥，周慧君．青蒿琥酯对大鼠孕酮、雌二醇和蜕膜组织的影响［Ｊ］．药学学报，２００１，３６（４）：２５４．［８］　陈征途，黄真炎，吴玲霓，等．青蒿素介导肝瘤细胞凋亡的实验研究［Ｊ］．中西医结合肝病杂志，２００１，１０（５）：２３．［９］　ＢｅｅｋｍａｎＡＣ，ＷｉｅｒｅｎｇｅＰＫ，ＷｏｅｒｄｅｎｂａｇＨＪ，ｅｔａｌ．Ａｒｔｅｍｍｉｓｉｎｉｎｄｅｒｉｖｅｄｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅｌａｃｔｏｎｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｕｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：·９２５·医药导报２００６年６月第２５卷第６期ｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｂｏｎｅｍａｒｒｏｗａｎｄｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌ［Ｊ］．ＰｌａｎｔａＭｅｄｉｃａ，１９９８，６４（７）：６１５．［１０］　董海鹰