青霉烯及其代表药物的研究进展

综述青霉烯及其代表药物的研究进展班级：08药学（1）班学号：08312014姓名：何维伟摘要:�青霉烯是一类非典型的��内酰胺类抗生素。与其它的��内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比,其结构明显不同。因其具有广谱的抗菌活性,对��内酰胺酶的高度稳定性,对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素,对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,是一类新的抗感染药物。对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。关键词:�青霉烯;法罗培南;��内酰胺酶;青霉素结合蛋白，亚胺培南、美洛培南、帕尼培南。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。抗菌活性亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。对β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。与青霉素结合蛋白PBPs的作用PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP的亲和性依次为PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。作用机制��内酰胺环和细菌的靶蛋白相互作用,是��内酰胺类抗生素保持抗菌活性必不可少的结构。不同的侧链和杂环结构反映了不同��内酰胺类抗生素之间不同的分子立体结构和理化性质。这些性质联合影响着药物分子穿过细胞膜的能力(使之能够和靶蛋白结合,增加其抗菌活性)、与血清蛋白结合的能力(影响药动学)、与��内酰胺酶结合的能力(影响对细菌耐药机制的敏感性和药物在机体内的稳定性)、以及进入机体不同组织的能力。与其它��内酰胺类抗生素相似,青霉烯类能穿过细菌细胞膜,并与青霉素结合蛋白(PBP)结合,阻止细菌细胞壁的合成。与许多��内酰胺类相比,青霉烯与PBP的亲和力更高[5]。尤其是对PBP2b的亲和性最为显著,这也部分解释了青霉烯类对青霉素敏感性降新药介绍：1对肾脱氢肽酶-Ⅰ不稳定的碳青霉烯类抗生素亚胺培南(imipenem)是硫霉素的N2亚胺甲基衍生物,具有β2内酰胺类抗生素的药理作用,且能有效地穿透细胞,并对多种的β2内酰胺酶稳定,具有超广谱的抗菌活性[1]亚胺培南（imipenem）：本品是美国默克公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素，1979年研制开发，1985年首次在德国上市，该药具有对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广等特点。亚胶培南对肾脱氢肽酶-Ⅰ（DHP-Ⅰ）不稳定，降解后可产生肾毒性，故临床上使用的是其与西司他汀钠1:1的复合制剂，商品名：泰能（Tienam）。中国从1992年开始进口至今，亚胺培南几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，且在体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起杀菌作用。西司他汀为肾脱氧肽酶-Ⅰ抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性。【3】本品对绿脓杆菌和厌氧菌有强大作用，对大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、痢疾志贺氏杆菌、沙门氏菌、奇异变形杆菌、产气杆菌等与头孢他啶、头孢曲松等第三代头孢菌素类相似。【4】对阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门氏菌属、不动杆菌等耐药性较强的革兰阴性菌的抗菌活性远好于头孢曲松等【5】。泰能对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在95％以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效超过90％，对下呼吸道感染的疗效为85％，细菌清除率达76％～92％。对孕妇应权衡利弊后慎重用药。人乳汁可测出本品，哺乳妇女用药应停止哺乳。本品不适用于脑膜炎的治疗，不得与阿昔洛韦联用，与第三代头孢菌素和广谱青霉素具有拮抗作用。2对肾脱氧肽酶-Ⅰ稳定但不能单独使用的碳青霉烯类抗生素帕尼培南(Panipenem,1),化学名为(5R,6S)�2�[(3S)�1�(乙酰亚氨基吡咯烷�3�基)硫基]�6�[(1R)�1�羟乙基]�2�碳青霉烯�3�羧酸是由日本三共公司开发研制的碳青霉烯类抗生素,1993年首次在日本上市【6】。临床上与有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆等量配合使用,对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性,且不良反应发生率较低,机体耐受性良好。临床用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等,对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率超过80%,对重症下呼吸道、尿路和腹腔等部位的细菌感染疗效确切【7】帕尼培南（panipenem）：本品是1983年由日本三共制药公司研究开发，1993年首先在日本上市的一种碳青霉烯类新抗生素。实验证明，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌和粪肠球菌等革兰阳性球菌对帕尼培南敏感；对流感嗜血菌、副流感嗜血菌、布兰汉菌属、金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、克氏杆菌属、沙雷菌属和大肠杆菌属的体外活性，帕尼培南较亚胶培南强，对肺炎球菌和肠球菌两者抗菌活性等同，而帕尼培南对绿脓杆菌的体外抗菌活性仅为亚胺培南的1/4。帕尼培南对脆弱拟杆菌、艰难梭菌等厌氧菌均具有良好的抗菌作用。在实验中发现，帕尼培南从细菌增殖期到静止期，对革兰阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有同样的杀菌效果。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，倍地米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故特帕尼培南与倍他米隆配制成1:1的复合制剂使用，商品名：克倍宁（carbenin）。克倍宁适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等，并对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率也超过80％。临床应用证实，克倍宁对慢性呼吸道感染总有效率为79.3％（23/29），对尿路感染总有效率为97.1％（34/35），对妇产科感染总有效率为94.2％（49/52），对儿科领域的各种感染（包括急性肺炎、败血症、细支气管炎、中耳炎、扁桃体炎等）总有效率为97.3％（215/221），对皮肤、软组织感染总有效率为79.2％（42/53），对外科领域感染总有效率为87.l％（27/31），对复杂的血液学紊乱的严重感染的总有效率为52.5％（21/40），对小儿脑膜炎（其中1例为耐青霉素肺炎葡萄球菌的化脓性脑膜炎）的总有效率达100％（2/2）。由于帕尼培南在脑脊液中的浓度随临床症状改善而降低，故克倍宁是治疗小儿脑膜炎等其他儿科感染的有效而又安全的抗生素。药物相互作用：在癫痫病人中，联合给予克倍宁和丙戌酸钠，发现帕尼培南明显降低了丙戌酸钠的血药浓度而致癫痫复发。因此，在临床上当以上两药联用时，应调整丙戊酸钠的给药剂量，以控制癫痫的发作。Sumita等进行体外实验时发现，水杨酸盐抑制了绿脓杆菌细胞外膜蛋白的合成，致克倍宁对绿脓杆菌抗菌活性降低。因此，在临床上应用克倍宁时，应避免与水杨酸盐合用。3对肾脏氢肽酶-Ⅰ稳定可单独使用的碳青霉烯类抗生素3.1美罗培南（meropenem）商品名：美平（mepem）。是由日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发，已在意大利、瑞典、英国、德国、日本及美国上市。是继亚胺培南/西司他汀联合给药后在美国上市的第2个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。本品与亚胺培南/西司他汀的复合制剂具有相似的抗菌谱，与其不同之处是它对肾脱氢肽酶-Ⅰ稳定，不需与肾脱氢肽酶抑制剂联合而可单独应用。美罗培南抗革兰阴性菌的能力是亚胺培南的4～64倍，对某些革兰阳性菌又比亚胺培南弱1/2～3/4，但对厌氧菌的作用相似。本品适用于治疗由单一或多种细菌引起的成人及儿童感染、重度肺炎、院内获得性肺炎、其他抗生素治疗无效的尿路感染、脑膜炎、败血症等。【8】临床应用表明，美罗培南对慢性阻塞性肺病急性恶化有效率为96％（147/153），对泌尿系感染有效率为97％（94/97），对腹腔感染有效率为98％（147/150），对小儿细菌性脑膜炎有效率达100％（25/25），对小儿败血症有效率达100％（11/11），说明美罗培南治疗小儿细菌性脑膜炎和败血症是安全、有效的。【9】药物相互作用：美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败，与丙戊酸钠合用可使后者的血药浓度降低，导致癫痫发作。丙磺舒能抑制美罗培南在肾小管的分泌，使t1/2达1.3h，导致血药浓度和抗生素活性提高，故不建议与丙磺舒合用。【10】3.2比阿培南（biapenem）商品名：Omegacin。本品1989年由美国氰胺公司研制开发，2001年11月授权日本明治治果公司，2002年3月首次在日本上市。比阿培南对β-内酰胺酶高度稳定，不会被肾脱氢肽酶-Ⅰ水解，故不需与肾脱氢肽酶-Ⅰ抑制剂合用。化学名为6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐，是美国Wyeth公司研发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，临床广泛应用于革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性与亚胺培南相似。【11】1对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效[1]，2002年在日本上市，是新一代抗菌谱广、药动学特性优良并对肾脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)稳定的碳青霉烯类抗生素【12】。本品对革兰阳性、革兰阴性需氧菌和厌氧菌包括产生β-内酰胺酶的菌株，均具有广谱杀菌活性。虽然比阿培南对革兰阳性菌活性略弱于亚胺培南，但强于美罗培南；对革兰阴性菌活性不如美罗培南，而优于亚胺培南；对革兰阳性、革兰阴性厌氧菌及产生β-内酰胺酶的菌株，具有与亚胺培南相当的活性。【13】临床应用显示，比阿培南对呼吸系统感染有效率为89.5％（434/485），其中肺炎有效率89.9％（266/296），慢性支气管炎有效率94.1％（48/51），支气管扩张继发感染有效率92.1％（35/38）；对复杂性尿路感染有效率79.6％（179/225）；单纯性肾盂肾炎和急性前列腺炎的有效率分别为83.3％和100％；子宫内感染有效率98％（50/51），子宫附件炎有效率90.3％（28/31）。【14】3.3艾他培南（ertapenem）艾他培南(ertapenem)化学名称为(1R,5S,6S)222[(2S)2[N2(32羧苯基)氨基甲酰基]吡咯烷24(S)2基硫基]262[1(R)2羟乙基]212甲基212碳杂222青霉烯232羧酸,