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非典型抗精神病药物•与吩噻嗪类等药物相比，具有较高的5－羟色胺（5-HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）－5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性，被称为非典型或第二代抗精神病药物。•包括氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平等。非典型抗精神病药物代谢、药理作用及治疗适应症:•氯氮平（Clozapine）于1958年在瑞典首先被发现，1972年在奥地利和瑞典上市。•1975年1600例接受氯氮平治疗的芬兰患者中，16例出现了粒细胞减少症（(1600个/mm3），13例粒细胞减少症的患者中有8例发展为粒细胞缺乏症，并死于感染性疾病。世界上50余例病人死亡后，氯氮平从欧洲大多数国家的市场撤出，对这个药物的研究及应用实际上处于停滞状态。•80年代后期，国际多中心研究发现氯氮平治疗难治性精神分裂症有很好的疗效，FDA于1990年同意氯氮平治疗难治性精神分裂症病人和因为严重锥体外系症状和严重迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的分裂症病人。•氯氮平只有口服制剂，服药约2小时后达血浆峰浓度，生物利用度27％~47％，消除半衰期大约是12小时，一周后达稳态血浆浓度，蛋白结合率较高。•氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同一剂量血浆浓度差异达45倍，女性血浆浓度轻度高于男性，吸烟者轻度低于非吸烟者。老年人可能比年轻人高出约两倍。监测氯氮平血浆浓度•监测氯氮平血浆浓度在某些情况下可能有帮助如：急性氯氮平过量中毒或氯氮平治疗出现严重不良反应的时候。研究显示病人更可能在氯氮平血浆浓度超过350ng/mL时产生反应。如果血浆浓度低于250ng/mL时，病人治疗6周仍无效，医生应该调整剂量将血浆浓度提高到约350ng/mL，如果病人表现出较多的不良反应，而且药物血浆浓度较高，降低剂量可能对他们有利。•氯氮平主要在肝脏经去甲基和氧化代谢，80％以代谢产物形式从尿液或粪便中排泄，不足5％的母体药物在尿中以原形存在。•氯氮平对多受体有亲和性，包括5-HT2A、5-HT1c、肾上腺素能和胆碱能受体，与D2受体的亲和性相对低，对5-HT2受体亲和性较高，氯氮平也有5-HT2a激动剂特性，•因此具有抗焦虑和抗抑郁作用。氯氮平的几种假说•氯氮平在临床所表现的特性主要有几种假说：首先是氯氮平的低D2受体/5-HT2受体比例；其次是氯氮平对中脑边缘区域多巴胺系统的作用选择性；其它的还有氯氮平的5-HT3受体阻断作用和它的强1－和2－肾上腺素能受体阻断作用，对组胺H1型受体和乙酰胆碱毒蕈碱样受体的强亲和性以及对(Ó-受体的亲和性比典型药物低等。•由于氯氮平具有上述多受体作用特点，显示其临床作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。治疗适应症•1、难治性精神分裂症患者；•2、严重迟发性运动障碍患者；•3、锥体外系不良反应发生阈值低的患者；•4、分裂情感性、难治性躁狂和严重精神病性抑•5、继发于抗帕金森病药物的精神症状，使用小剂量氯氮平（25-75mg/日）有效；•6、严重自杀的精神分裂症或者分裂情感性患者；•7、其它难治性疾病：广泛性发育障碍、孤独症或强迫性障碍的难治性患者。•治疗剂量：200~600mg/d.不良反应•1.常见不良反应•流涎:是氯氮平治疗早期最常见的一种不良反应。过度流涎在睡眠时最明显，病人经常主诉早晨枕头被浸湿。•尽管抗胆碱能药物可以治疗这一不良反应，因为抗胆碱能药物的毒性反应，一般不主张使用。有建议外周抗肾上腺素能药物或者P物质可以拮抗氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应。•可乐定(0.1-或0.2-mg贴剂每周一次)和阿米替林也用于睡眠时的流涎，最近发现氯氮平不增加唾液流量而减少吞咽，因此在睡眠时候流涎最明显。外周抗胆碱能作用•常见有口干、•视物模糊、•便秘和尿潴留，•其它植物神经系统不良反应如出汗也有报道。心血管系统•最常见的是心动过速和体位性低血压。•心动过速可能是药物致米走神经松弛作用所致，经常在卧位时出现，与直立性体位变化没有明显关系。氯氮平剂量大于300mg后心率会增加20-25次/分（窦性心动过速），此外，还可出现可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置，均没有临床意义。•这些改变为剂量依赖性，一般可以耐受，通常持续存在，直到减低剂量。如果血压允许，可以使用ß受体拮抗剂阿替洛尔（避免使用普乃洛尔，可增加粒细胞缺乏症的危险）。•如果起始剂量超过75mg/日，发生体位性低血压致猝倒的危险性很大。•通常的处理办法是低起始剂量，缓慢加量。一旦出现体位性低血压，将剂量减至以前的水平，缓慢加量。有时可伴有昏厥，约1/3000-4000的病人会发生猝倒，伴有呼吸抑制或心脏停搏。•有一个报道服用氯氮平12.5mg时发生了猝倒和呼吸抑制。这种情况下，可以暂时停服氯氮平，停药36小时以上，再开始氯氮平治疗。•高血压:•还有4％的病人发生高血压。对于以前有心脏疾病如心肌梗塞或心率失常的患者，慎用氯氮平。•建议在开始治疗的几周内要监测生命体征。•体重改变:•在非典型药物中氯氮平引起的体重改变最明显，与药物强5-HT1和H1受体亲和性有关。•随着生活质量的改善，体重改变成为康复期治疗的最大问题。。•胃肠道功能紊乱:•最常见的是便秘，因为药物的抗胆碱能作用所致，通过肠道软化剂、泻药、补充纤维或增加体液摄入处理。•如果处理不恰当，可以发展成为肠梗阻。减量可以使恶心和呕吐得以缓解。•还有轻微且短暂的肝功能异常的报道•泌尿生殖系统:•包括遗尿、尿频和尿急、排尿困难、尿潴留和阳痿。•与药物剂量或血浆浓度无关，建议在床头放置一个闹钟夜间提醒病人，以解决尿失禁或遗尿。•体温调节紊乱（下丘脑体温调节的影响）:•治疗头三周，部分患者出现良性发热，最多持续至治疗第10天。体温增高一般不会超过1或2℃，继续治疗几天后可恢复正常，没有临床意义。但是偶尔，也可见到体温超过38.5℃，需要监测血常规，停止氯氮平治疗。•同时要鉴别诊断是药源性发热、并发感染、或是继发于粒细胞缺乏症的感染、脱水、热休克、严重木僵或可能是恶性综合症。•出现高热的病人可以再次给药，但加量要缓慢。如果仍然出现高热，需停止氯氮平治疗。也常见到轻度低热(87％)，可能是抗精神病药物的体温调节效应。•锥体外系不良反应:•氯氮平致锥体外系不良反应的危险性非常低。静坐不能、震颤和肌紧张的发生率比典型药物低。•氯氮平致迟发性运动障碍的病例报告少，有报导氯氮平可以改善迟发性运动障碍。•2.严重不良反应•血液系统改变:白细胞减少和粒细胞降低:•1％~2％接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏。病人的白细胞常突然降低，有致命危险（死亡率1/10000），需引起关注。•治疗第一年危险性为0.73%，第二年为0.07%。最高的发生率出现在6至18周。粒细胞缺乏症的危险随年龄而增高，女性病人比较高。白细胞减少的危险在治疗第一年为2.32%，第二年为0.69%。因此，使用氯氮平要有严格的适应症，接受治疗的病人在治疗期间每周进行白细胞计数监测，6个月后改为每两周监测一次，直到停药后一个月。•治疗期间出现任何发热或感染体征（如：咽喉炎）都需即刻查白细胞计数，尤其是在治疗前18周。•如果病人白细胞计数低于2000，或者中性粒细胞计数低于1000，必须停用氯氮平。•接受氯氮平治疗发生粒细胞缺乏症的患者，血液系统恢复正常后再次使用氯氮平，这些病人可重新发生粒细胞缺乏症，而且比前一次出现的更快，使用的剂量更低。因而发生粒细胞缺乏症的病人不应该再使用氯氮平治疗。•尽管白细胞计数低于3500/mm3并不是危险因素，由于增加识别粒细胞缺乏症的困难，这类病人应尽量避免使用氯氮平。•此外，卡马西平和氯氮平不应合用。•氯氮平诱发的其他血液学改变包括:•白血球增多、•红细胞增多或减少、•淋巴细胞减少、•白细胞计数降低或中性粒细胞减少，•以及非常罕见的血小板减少。•氯氮平诱发血液系统不良反应的可能机制有：•一、毒性代谢产物假说；氯氮平代谢过程中产生了高于通常的N-去甲氯氮平浓度的毒性代谢产物。•二、毒性自由基假说；中性粒细胞及其前体干细胞能将氯氮平代谢为具有毒性作用的自由基。因此建议使用维生素E或C和其他抗氧化剂或示踪剂（如铜、锌等），这些自由基清除剂结合因子能预防粒细胞缺乏症的发生。•恶性综合症:•氯氮平所致的恶心综合症已有报告。•有报告氯氮平合并锂盐的病人出现类似于恶性综合症的症状，因此有恶性综合症发作史的病人，不宜合并使用锂盐和氯氮平。•也有报导以前服用典型抗精神病药物发生恶性综合症的病人，经氯氮平治疗成功缓解。•氯氮平导致的一些不良反应非常类似于恶性综合症的症状或体征，如：高热、心血管影响、谵妄、多汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等，医生应该警惕是否氯氮平所致恶性综合症。有些病例报告描述了氯氮平治疗中出现不伴肌紧张的恶性综合症，尽管没有出现肌紧张，也不排除这一诊断。•降低癫痫阈:•氯氮平可以引起脑电图改变，引发剂量相关性癫痫（300mg/日，一年的累计发生率为1%-2%，300-600mg/日为3%-4%，600-900mg/日为5%。）。•研究显示氯氮平剂量高于500mg/日，癫痫危险明显增高。•有癫痫发作史或头部创伤者，危险性更高。•有助于降低癫痫发作的几个建议：•监测氯氮平血浆浓度；•剂量增加至600mg/日前查脑电图；•使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊厥药物；•如果有癫痫发作，降低药物剂量；•咨询神经科医生；•寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫发作阈药物合用。•注意：•合并抗癫痫药的患者需调整精神药物剂量，避免药物相互作用。•避免合并使用氯氮平和卡马西平，如果接受卡马西平治疗的病人需要合用氯氮平，最好将卡马西平换成另一种抗惊厥药。•同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。•3.中枢神经系统及其它系统影响:•治疗早期最常见的不良反应是镇静，治疗几天或几周后常可耐受，也有不少长期服用氯氮平者表现多睡和白天嗜睡。可以将每日剂量的大部分在睡前服用，可以避免或减轻白天的过度镇静。•其它的还有头晕、晕厥、意识模糊和谵妄。晕厥可能与体位性低血压有关、意识模糊和谵妄可能与氯氮平拮抗毒蕈碱样胆碱能受体有关。•接受氯氮平治疗的患者可出现轻度的肌阵挛和（罕见）类木僵样表现，病人局部躯体突然丧失肌张力而意识保持清晰，减低剂量可以缓解，目前机理未明。•妊娠和哺乳:•截至目前没有关于对妊娠和哺乳危险的报告。•但建议孕妇及哺乳妇女慎用。•4.过量中毒:•氯氮平过量中毒的表现类似于典型药物，但是没有锥体外系不良反应。•最主要的表现是警觉性不同程度的降低，从嗜睡到昏迷、心动过速、低血压、脑电图改变、严重心律失常、抗胆碱能症状等。•口服量大于2g的患者，死亡率高达12％，主要死亡原因为心肺衰竭。•此外过量氯氮平可以造成心肌炎或心肌病而发生猝死，一名40岁患者服用3－4g氯氮平后表现意识不清，瞳孔收缩，窦性心动过速，肢体颤搐，并有肺部感染体征，镜检发现横纹肌溶解。另一例患者服用过量氯氮平后12天出现便血，进一步检查发现是糜烂性出血性肠炎，经对症治疗缓解。服用过量氯氮平，其消除半衰期与单次用药一致，目前测定血浆氯氮平和去甲氯氮平浓度，对于识别和监测氯氮平过量中毒非常有帮助。•5.药物相互作用:•细胞色素P450酶系统参与氯氮平的代谢，因人种差异、抑制或诱导同功酶系统的药物可以影响氯氮平的血浆浓度。•氟伏沙明（Luvox）是强CYP1A2抑制剂，可增高氯氮平的浓度，氟西汀（Prozac）只在较高剂量时改变氯氮平浓度。西米替丁、SSRIs、三环类药物和丙戊酸盐通过抑制CYP1A2和2D6降低氯氮平的清除。苯妥因和卡马西平诱导CYP2C和3A4同功酶，降低氯氮平血浆浓度（(50％）。利培酮是一个弱CYP2D6抑制剂，与氯氮平合并使用可升高其浓度。苯二氮卓类药物不影响药物代谢动力学，与氯氮平罕有相互作用，但文献中有谵妄、明显嗜睡和急性呼吸抑制的个案报道。•6.撤药症状:•氯氮平慢性治疗期间突然停药，常出现撤药症状，具体表现为胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识紊乱，•还有严重运动障碍和肌张力障碍的