非抗心律失常药物对房颤的治疗

非抗心律失常药物对房颤的预防作用南京医科大学第一附属医院心内科单其俊AFGrandfatherofarrhythmia;Grandfather’sarrhythmia心房颤动危害（1）症状，如心悸、胸闷甚至晕厥（2）引起或加重心功能不全；（3）血栓栓塞，如中风、体循栓塞等。ClassificationofatrialfibrillationWGA-ESC&NASPEJUNE13,2000TerminologyClinicalFeaturesArrhythmiaPatternTherapeuticImplicationInitialevent(firstdetectedepisode)SymptomaticAsymptomatic(firstdetected)Onsetunknown(firstdetected)MayormaynotrecurAntiarrhythmictherapyforpreventionisnotneededexceptifsymptomsaresevereParoxysmalSpontaneoustermination7daysandmostoften48hoursRecurrentPreventionofrecurrencesRatecontrolandanticoagrlationifneededpersistentNotself-termimatingLasting7daysorpriorcardioversionRecurrentRatecontrolandanticoagrlationifneededor/andcardioversionandprophylacticantiarrhythmictherapyPermanent(accepted)NotterminatedTerminatedbutrelapsedNocardioversionattemptestablishedRatecontrolandanticoagrlationasneeded房颤临床表现的多样性房颤观察的时间窗SR10~15年AFAPC;AT;PSVT;AFL?ElectricalremodelingTachyinducedtachySinusbegetssinusAFbegetsAFStructuralremodeling致心律失常基质？HT，CHF，CHD，DM….遗传学家族性房颤BrugadaShortQT影响现代心脏病临床实践最重要因素介入心脏病学循证医学现代房颤治疗的基础(一)房颤常常与年龄有关.在美国大约50％房颤病人为75岁以上的老人无心脏瓣膜的房颤病人，体循栓塞和中风的发生率较常人高5倍华法林治疗维持INR2－3倍能非常有效在降低栓塞和中风的发生率房颤心室率控制不当可引起扩张型心肌病药物不能有效地控制心室率，消融房室结或希氏束加永久起搏目前尚无一种药物能效地抑制房颤现代房颤治疗的基础(二)尽管用抗心律失常药物治疗仍有半数的房颤病人会复发抗心律常药物治疗可能引起致心律失常作用，包括致命性的动物模型研究表明房颤的机制可能有几种心房的电重构与结构重构节律控制和心率控制(65岁)同样有效射频导管消融可根治部分房颤针对结构重构的非抗心律失常药物？现代房颤的机制AtrialElectrical&Structuralremodeling左房驱动（触发+折返基质）（肺静脉有P细胞，肺静脉内折返，左房与肺静脉交界处motherrotors、二尖峡部、mashalllig.等）多小波折返右房被动（三尖瓣和下腔静脉峡部）Electricalremodelingincludedecreasedatrialeffectiverefractoryperiod(ERP)andreducedERPrate-adaptation.Conductionvelocityalsodecreases,butmoreslowly.AFbegetsAFSinusbegetssinusTachyinducedtachyPulmonaryveinsmusclesleeve120140160180200220240260280280300340380420460500550600CLs(ms)APD90(ms)AFControlFigure1.APD90sadaptationtorateinPAFandControlgroups.TheyellowsquarerepresentsControlgroupandtheredrepresentsPAFgroup.*meansp0.05******StructuralremodelingAFisassociatedwithatrialdilation,lostofatrialcontraction,andmitralinsufficiency-socalled“atrialstructuralremodeling”Atrialcardiomyopathy印度大象生下来就发房颤小麻雀永远不会发生房颤RelationshipofAtrialElectrical&Structuralremodeling心房心肌病导致神经激素的激活和离子通道特性的改变；房颤病人的心房表现出的结构的异常比基础心脏病引起的改变更明显；组织学检查发现心房呈斑块状纤维化，正常和异常心房纤维平行排列，这可能是产生心房不应期不均一的原因；最近的研究发现心衰易导致持续性房颤，是由于广泛心房间质的纤维化引起的AtrialElectrical&Structuralremodelingrecovery房颤转复成窦性心律后，心房电和结构的重构部分是可以恢复的，但时间不一样；电重构在转复后一周恢复；结构重构恢复可能要数周或数月，即便如此也可能不能完全恢复。AtrialElectrical&Structuralremodeling,wichismoreimportant?AF的主要易患因素：老年、高血压、糖尿病、缺血性心脏病和二尖瓣病变；这些因素导致左房负荷加重，左房排空时的压力负荷增加；先引起左房肥厚；后引起心房扩大；最后引起心房心肌病；证据：长时间房颤的病人左房扩大和二尖瓣关闭不全常见；房颤转复左房大小恢复正常；心房心肌病发生的过程在发生房颤前数年就开始了，这可能是复律后结构重构不能恢复的原因。AtrialElectrical&StructuralremodelinginSummary起初较长时间的AF引起电重构，后者导致心房肌纤维化，最后表现为心房心肌病和持久房颤；所有增加心房负荷的因素导致心房心肌病，增加发生持续性房颤的危险性；最终的结果表现为心房心肌病和持久性房颤AFandatrialcardiomyopathy–twosidesofthesamecoin?传统房颤治疗策略失败主要是针对性电重构，结果令人失望；I类和III抗心律失常药物作用机制与结果；市场上所有的抗心律失常药物无一能治疗心房心肌病，但其可导致心室肌的电生理特性的改变，最后引起严重的并发症；如AFFIRM(rhythmcontrolVSratecontrol)研究就是最好的例证房颤新治疗策略节律控制触发因素维持因素+心率控制针对三种危害因素房颤治疗新思维或新策略希望来自于抑制RAAS的意外发现表一非抗心律失常药物研究概述一级预防例数病种房颤发作减少率LIFE（洛沙坦）8804高血压30%（与阿替洛尔比较）TRACE（依那普利）372CHF82%（与安慰剂比较）SOLVD（群多普利）1577post-MICHF47%（与安慰剂比较）Val-HeFT（缬沙坦）5000AECI治疗35%（与安慰剂比较）的CHF二级预防例数病种房颤发作减少率Madrid（依贝沙坦）154用胺碘酮治疗的26%（与安慰剂比较）持续性房颤Belluzzi（群多普利）35孤立性房颤77%（与未干预比较）贝那普利在AF复律后维持窦性心律中的作用及其对LA功能的影响NORFollow-upResultsI35例可达龙6m12(34%)II36例可达龙+贝那普利6m5(14%)李建平等。中华心血管病杂志，2005；33（1）：102结论：用于持续性房颤复律后维持窦性心律，贝那普利联合胺碘酮较单用胺碘酮更有效，长期服用贝那普利可逆转左房扩大，降低左房压，抑制RAS激活，防止房颤复发。外科经胸腔镜和经导管治疗持续房颤临床经验与体会房颤治疗新策略机制治疗心律失常或治疗心房心肌病？治疗触发因素或治疗心律失常基质？治疗电重构或结构重构？或两者都能兼顾？新策略成功的原因是两者兼顾ACEIorARB+AmiodaroneVSAmiodaronealone;AFsignificantlyreduce；Uengelal.发现enalapril治疗房颤电转后明显减少早期房早的发生，早期房颤复发也明显减少；所以有理由相信ACE抑制干预房颤的触发因素，而这种触发因素可能与心房心肌病的基质有关。房颤发生因素与相关药物作用血管紧张素II（AngII）炎症醛固酮血管紧张素II（AngII）与房颤AngII促使房颤的发生可能与以下三条途径有关细胞内致心肌细胞肥大和心房扩张途径（RAS系统）的激活醛固酮促进心房纤维化加重电重构AngII通过GTP偶联受体调节其对组织纤维化的影响激活激活导致胞内受体心肌细胞肥大纤维化p38C-JunNH-2终末激酶胞外信号调节激酶（ERK1/ERK2）有丝分裂原活性蛋白激酶家族Ras系统Ras系统Li等对狗的心室给予快速起搏，通过心衰机制制造了房颤动物模型，研究发现此种动物模型的心房组织内AngII浓度及有丝分裂原活性蛋白激酶表达明显增加，应用ACEI（卡托普利）的动物上述表现不明显Circulation2001;104:2608-2614相关资料他汀类药物作用他汀类药物能够下调AngII受体从而减弱AngII对血压的影响他汀类药物也可以降低ras系统活性，抑制AngII诱发的心肌肥大在心肌梗死导致的慢性充血性心力衰竭动物模型中，用他汀类药物治疗可以减轻未梗死心肌的肌细胞肥大和间质纤维化，在这些模型中心脏重构减轻而心脏功能改善了对高血压患者联合运用他汀类药物和ACEI类药物比单独运用ACEI类药物更能使扩大的心脏缩小，且不受血压高低影响Circulation2000；102：2700-2708相关资料AngII导致纤维化的另一个途径是通过醛固酮产物的作用醛固酮联合盐负荷可以导致鼠的心肌纤维化和心室肥厚醛固酮途径醛固酮拮抗剂螺内酯可以阻止心肌纤维化，即使剂量未达到控制血压或者心肌肥大的用量时，这种作用仍然有效在病理条件下如慢性充血性心力衰竭时，不仅肾上腺，心脏也会合成醛固酮，因此抑制局部醛固酮作用也可能有效ACEI类药物可以通过降低AngII水平而间接降低醛固酮水平，但是长期治疗醛固酮又恢复到基线水平相反，ARB类药物可以持续抑制醛固酮，但不一定提高CHF患者存活率醛固酮拮抗剂螺内酯可以降低没有局部缺血的CHF患者的左心室重量，还可以降低住院率，提高生存率RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)一个分支研究中，经过螺内酯治疗，两个血清纤维化标志物PIIINP（III型溶胶原蛋白氨基末端肽）和PINP（I型溶胶原蛋白氨基末端肽）都显著降低。AmJCardiol2000；86：514-518相关资料醛固酮拮抗剂对于房颤的预防是否有效还不得而知，由于螺内酯改善存活率和住院率仅仅是对于血清PIIINP和PINP水平高于平均值的患者而言AngII不仅影响心肌的结构重构还对心肌的短期电重构有影响电重构Nakashima等研究AngII对心房电重构的影响，将犬分为生理盐水组、坎地沙坦组、卡托普利组和AngII组，并对它们施行180分钟的快速心房起搏（800次/分），最后发现，起搏过程中，生理盐水组和AngII组的心房有效不应期（