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非无菌原料药工艺验证浙江九洲药业股份有限公司杨海峰2工艺验证贯穿整个产品生命周期：工艺设计产品研发技术转移商业生产产品终止¾证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，工艺验证的范围和程度应当经过风险评估来确定3工艺验证（ProcessValidation）欧盟GMP附录15：为证明工艺在设定的参数范围内能有效稳定的运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。FDA工业指南：收集和评价来自工艺设计阶段到商业化生产的数据，建立科学的证据证明工艺能够持续有效的交付高质量、安全和有效的产品我国GMP(2010版)：工艺验证（ProcessValidation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。4工艺验证（ProcessValidation）前验证ProspectiveValidation同步验证ConcurrentValidation回顾性验证RetrospectiveValidation5前验证在供市场销售用药品常规生产前进行的验证，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。引入新产品、新设备、新材料以及新生产工艺（如变更的新工艺）时应用前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。首选的验证类型，最具预防性的验证类型6同步验证上市产品与正常生产同步进行的验证。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用，只适用于非无菌产品的验证。—已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控。—分析方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。—对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。—同步验证也适用于周期性例行的再验证。对于由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业分发，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。7回顾性验证当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，经过一定的时间（如一年）并积累了一定量的生产批次数据后，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准证明其仍然处于稳定的可接受状态。常用于过去未经过充分的工艺验证，但现在仍在使用的生产工艺。如果设备或工艺发生了足以影响工艺稳定状态的变更时，回顾性验证是不适用的。这时，通常采用预验证或同步验证。回顾性验证以历史数据为基础，其数据来源应该包括，但是不局限于：批记录、工艺流程、维护保养记录表、人员变更记录、工艺研究数据、成品分析数据、趋势统计分析和储存稳定性结果等。需要注意的是：回顾性验证常常因为各种原因，受到法规检查的质疑及挑战，现阶段已经基本不推荐使用了！8回顾性验证—有较多（通常10~30个）连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性。—关键质量属性和关键工艺参数均已确定(如研发报告、产品经验报告)—分析方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析。—批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。—工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。—已确立了合适的中间控制和认可标准。—从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格。—现有原料药的杂质档案已确定。9工艺验证的三个阶段第一阶段：¾工艺设计：基于开发和放大试验活动中得到的知识确认工业化生产工艺9企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第二阶段：¾工艺确认：对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产9采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第三阶段：¾持续工艺确认：工艺验证的受控状态在日常生产实际中得到持续保持确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。10工艺验证的三个阶段ThreeStage1、工艺设计开发/放大3、持续工艺确认2、工艺确认前验证变更回顾验证同步验证验证状态再验证11工艺设计ProcessDesign：建立和捕获工艺知识产品剂型质量属性适应症用法用量生产途径等制剂的处方及生产工艺溶解性水分粒度含量及杂质结晶等原料药的物理、化学、生物特性及生产工艺12如何建立和捕获工艺知识13如何建立和捕获工艺知识14如何建立和捕获工艺知识15工艺设计–DOE¾目标：设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。¾实验设计（DOE）:设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计(DesignofExperiment)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。16工艺设计–CPP反应时间/工艺周期时间Reactiontime/processcycletime；反应温度Reactiontemperature；反应物配比Reactantratio；加料次序和速度Sequenceandspeedofaddingcomponents浓度Concentration压力/真空Pressure/VacuumpH值pH结晶条件Crystalseedingconditions干燥温度Dryingtemperature干燥时间Dryingtime磨粉机转子类型Rotortypeofmills磨粉和混粉设备的转速Rotorspeedofmillingandblendingequipment筛分速度Classifierspeed筛网类型Sievetype混粉时间Blendingtime关键工艺参数定义CriticalProcessParameter(CPP)definition：一个工艺参数，其变动会对关键质量属性产生影响，应当对其进行监测或控制，以保证该工艺能达到预期的质量。17工艺设计–CQA化学纯度Chemicalpurity杂质档案Impurityprofile颗粒细度Particlesize多晶型Polymorphousforms干燥失重/溶剂残留Lossondrying/solventcontent松紧密度BulkDensity/TapingDensity流动性Flowability均匀性Homogeneity异物ForeignMatter微生物质量，如果适用的Microbialquality,ifapplicable关键质量属性定义CriticalQualityAttribute(CQA)definition：一种物理的、化学的、生物的或微生物的特性或特征，其应当处于适当的限度、范围或分布下，以获取预期的产品质量。18验证是知识和控制的证据描述关键质量属性关键工艺步骤关键工艺参数量化19工艺设计–建立工艺控制策略PAT技术工艺分析技术（PAT）:¾PAT（ProcessAnalysisTechnology）作为一个系统，主要用于设计、分析和控制生产，其方法在于实时检测（即在加工期内）原料、过程中物料和工艺的关键质量和性能属性，目的是确保成品质量。目的：理解和控制生产工艺过程¾过程中分析¾离线（在实验室里）¾在线（在生产区）¾连线（通过支流连线探测）¾线内（实时、直接与主流接触探测）20工艺设计–建立工艺控制策略PAT技术21用于化学反应分析的实时化学分析法22工艺设计–PAR经过证实的可接受的范围-PAR(ProvenAcceptableRange)¾PAR:是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。“最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论条件相比较，该条件导致产品失败的可能性最大。¾当把PAR适用于工艺验证时，应验证至少三批，关键的控制参数调节到通常的操作范围之外、PAR之内，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。23最差条件--WorstCase：位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。当PAR法应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应跨越通常操作条件并在PAR范围之内。工艺设计–PAR操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘24工艺设计–PAR25工艺设计ProcessDesign1.原料:识别工艺对原料纯度的敏感性,确认原料供应商2.关键的产品参数3.关键的工艺参数:识别关键的工艺变量,失败边缘建立4.工艺的粗放度：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。¾关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括：1.根据关键产品属性定义API2.确定可能影响API关键质量属性的工艺参数3.确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围开发－建立可接受的工艺限度放大－确认可接受的工艺限度前验证－证明达到工艺目标持续可靠的结果26工艺确认ProcessQualification¾早期的工艺设计试验不需要在cGMP条件下进行，工艺确认进入到新工艺验证阶段，应当依据科学的方法和原则，包括良好的文件规范¾这一阶段需要确认是否能够进行重复性的商业化生产，包括设施设计、设备与公用系统的确认以及工艺性能确认PPQ，必须在cGMP规范的条件下生产。¾在商业化销售前成功的完成生产和验证工作¾如果商业化生产的产品符合预期用途和设计的要求，可以予以放行。27工艺验证的基础Foundation28工艺验证的基础¾研发报告（包括CPP及CQA的关键工艺参数评价报告）¾原辅料、包装材料、中间体的质量标准和检验规程必须建立¾分析方法经过确认¾分析设备及相关仪表经过确认¾与验证相关的文件、工艺规程及批生产记录等已经建立¾人员培训得到确认29工艺验证的基础¾原辅料供应商的确认¾厂房设施的确认¾公用系统的确认¾设备的确认¾经过校验合格的适用仪器和计量器具¾………30原料药工艺验证—关键步骤CriticalStep证明各化学单元反应、工艺条件以及操作是否能够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅料和设备的条件下，能始终生产出符合预期质量要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性的过程。并不是所有的工艺步骤都需要验证，主要重点放在关键工艺参数的步骤上9指影响外观、化学纯度、杂质的定性或定量分布9物理性质（如粒度、松紧密度、流动性）9晶型（当存在多晶型时）9水分及溶剂残留9均匀性9微生物（如产品易受微生物污染）等的步骤9有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等9引起化学反应的步骤9改变温度或pH的步骤9多种原料混合引起表面积、粒度或均匀性发生变化的步骤9引入或除去一些关键杂质的步骤等31原料药工艺验证—工艺参数的划分CPP质量因素：操作超出此参数范围，可能会影响产品的质量安全因素：操作超出此参数范围，可能会引发安全方面的风险环保因素：操作超出此参数范围，可能会带来环保方面的负面影响经济因素：操作超出此参数范围，将会对成本、收率造成负面