非洋地黄类心衰治疗药物进展

心力衰竭治疗的现代观点青岛大学医学院附属心血管病医院范洪亮教授前言在过去的十年中，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，即从短期的血液动力学/药理学措施，转为长期的修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑。心肌重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球型）。心力衰竭的发生机理（一）心力衰竭的发生机理（=）长期以来，心衰的治疗一直是从增加心肌收缩力和减轻心脏负荷着手。1986年-1997年的十年间，有很多临床实验应用非洋地黄类正性肌力药物和血管扩张剂，然而，结果都是令人失望的。这些药物在初期，都能改善临床症状，但长期应用却导致死亡率的增加。某些实验还使心律失常导致的猝死率增加。其确切机理虽还不太清楚，但一般认为：是由于神经内分泌的激活，加速了心衰的进展，对心肌的生物学功能产生了不良作用。心力衰竭的发生机理（三）从80年代末期到90年代早期开始，越来越多的证据表明：某些内科针对心肌重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学效应，虽然在治疗的早期，对血流动力学的改变不明显，甚至恶化。例如ACE-I和ß受体阻滞剂。目前也有大量的实验和临床试验资料证明，可以防止心肌重塑的发展并降低死亡率。心力衰竭的发生机理（四）心衰的生物学治疗就是抑制心室重塑有关的刺激、介导因素，从而改善心肌的生物学功能，现将有关的介导因素介绍如下：一、肾素-血管紧张素系统（RAS）RAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作用。心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加，实验研究更表明：血管紧张素II引起培养细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA和蛋白的合成。ACE-I：目前ACE-I已有39个临床治疗心衰的实验。全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，LVEF35%-45%，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。亚组分析进一步表明，ACE-I能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACE-I使死亡的危险性下降24%。基于上述大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰患者，包括NYHAI级、无症状性心衰，均需应用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：关于ARB在心衰治疗中的作用，世界著名的VAL-HEFT试验结果已经揭晓并公布于世，其主要结果是心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降了13.3%。次要重点如再住院率下降了27%。二、ß肾上腺素能系统心衰患者机体内的ß肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。试验表明：NE可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。截至目前为止，国际上已有20个以上的应用ß受体阻断剂治疗心力衰竭的随机双盲对照试验。其中最著名的临床试验如下：观察指标对照组例数治疗组例数RR（%）P值总死亡156/1305（11.4%）130/1718（7.5%）320.003因心衰需住院223/1305（17.6%）166/1718（9.6%）41＜0.001死亡+需住院293/1305（25.4%）239/1486（16.0%）37＜0.001*Lechat等1997年前汇总分析总死亡数危险物品治疗组对照组降低32%（0.003),由于病情恶化需住院人数降低41%(0.001)1.β受体阻滞剂治疗CHF患者的汇总分析观察指标治疗前治疗后P值心率（次/min）841470100.001心排血指数（L*min-1*m-2）2.30.42.6?0.70.01每搏心搏血量（ml/m2）28?639?110.001肺动脉压（mmHG）24?916?70.001肺小动脉嵌顿压（mmHG）17?71150.0012.140例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血液动力学改变2.Carvedilol试验观察指标对照组例数治疗组例数RR（%）P值总死亡31/398（7.8%）22/696（3.2%）66＜0.001病情恶化需住院78/398（19.6%）98/698（14.1%）27＜0.036死亡+恶化需住院24.60%15.80%38＜0.001Packer报告一组大型临床试验,共1094例CHF患者,其中缺血性心脏患者48%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ,LVEF值35%,结果总死亡率明显较对照组低，危险性降低66%(P0.001),病情恶化需住院者降低72%2.2Carvedilol美国多中心试验:3.1CIBISⅡ用比索洛尔治疗CHF的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选2647里患者均属NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心脏病患者50%，LVEF值均35%，结果总死亡率较对照组降低34%，病情恶化住院减少20%CIBISⅡ研究结果观察结果对照组例数治疗组例数RR（%）P值总死亡228/1320（17.3%）156/1327（11.8%）340.0001病情恶化需住院513/1320（39.0%）440/1327（33%）200.006死亡+住院463/1320（35%）388/1327（29%）210.0043.2CIBISⅡ4.1Merit-HF（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）由欧洲及美国共14国参加的入选3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束。4.2Merit-HF（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）入选病人特征：平均年龄64岁平均射血分数0.28NYHAⅢ/Ⅳ59%男性案77%缺血性心脏病62%有MI史47%高血压44%糖尿病25%4.3Merit-HF（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）MERIT-HF结果：显著降低总死亡率34%显著降低心血管病总死亡率38%显著降低心脏性猝死发生率41%显著降低心衰恶化导致的死亡率49%卡维地洛前瞻性随机累计生存率（COPERNICUS)试验(1)入选2289例，LVEF≤25%(平均19.8%）的严重心力衰竭患者（三级或四a级）,平均63岁。入选时正在服用利尿剂和ACEI卡维地洛组：1156例安慰剂组：1133例卡维地洛前瞻性随机累计生存率（COPERNICUS)试验(2)卡维地洛起始剂量为3.125mgBid,该试验也因积极治疗组总死亡率显著降低而提前终止，在平均10.4个月的随访中，卡维地洛组的死亡率降低35%（p=0.0014)。此外，卡维地洛组所有原因死亡和住院并发率降低24%（p≤0.001)。上述试验均因治疗组死亡率明显降低而提前结束，值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死的危险性降低特别显著，约为41%-44%。目前ß阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，1999年，美国建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均需应用ß阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。ß阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的作用是截然不同的，这被称为是对内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种长时间依赖性的生物学效应。β受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项长期应用β受体阻滞剂技术可使CHF患者获得裨益，但CHF患者的个体敏感性和耐受性差异非常显著，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现CHF恶化β受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项1、患者没有β受体阻滞剂的禁忌症2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达到所需要的用量3、务必与常规治疗CHF的药物如地高辛，利尿剂联用4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量β受体阻滞剂的选用问题当前的β受体阻滞剂可分为三代第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者开始剂量用法(mg)（次/日）75Kg者用法(次/日)75Kg用法(次/日)美托洛尔6.25250250-752拉贝洛尔5250275-1002比索洛尔1.25151101卡维地洛32252502布新洛尔3250275-1002目标剂量(mg)药物β受体阻滞剂的作用药物β1受体选择性内在交感兴奋作用脂溶性血管扩张其他普萘洛尔－－＋－吲哚洛尔－＋－－噻吗洛尔－－－－索他洛尔－－＋－抗心律失常醋西洛尔+＋＋＋阿替洛尔＋－－－比索洛尔＋－＋－美托洛尔＋－＋－卡维地洛－－＋＋β受体阻滞剂的作用1、心力衰竭病因与疗效是否有关2、哪些心脏病患者不宜使用β受体阻滞剂3、β受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗4、β受体阻滞剂治疗CHF是改善症状，提高其功能，还是可以挽救生命β受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题5、β受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心律失常所致的死亡6、早期应用β受体阻滞剂可否阻抑心衰的进程，推迟心衰的到来7、严重CHF患者（NYHAⅣ级），治疗风险较大是否应作为β受体阻滞剂的适应症β受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题B受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，“绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰，难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强心利尿者。三、醛固酮；已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明，醛固酮有独立于AII和相加于AII的对心肌结构和功能的不良作用，除引起低钾、低镁外，醛固酮可导致自主神经功能失调，及交感激活而副交感活性降低，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的发展。心衰患者短期应用ACE-I，可降低醛固酮水平，但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象，及血中醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。1999年的RALAS试验，入选1663例NYHAIV级患者，应用醛固酮拮抗剂-螺旋内脂治疗，结果心源性死亡的危险性降低了31%。这一试验因疗效显著而提前结束。目前建议：小剂量螺旋内脂可在常规治疗的基础上，加用于NYHAIV级心衰患者。利尿剂：适用于所用有症状的心衰，NYHAI级，无症状性心衰不必应用。利尿剂必须与ACE-I联合应用，因ACE-I可抑制利尿剂引起的神经内分泌激活，而利尿剂可加强ACE-I缓解心衰的作用。利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓解症状的最小剂量。轻度心衰选用双氢克尿塞，中度以上心衰，选用速尿，必要时，两者联合应用，因两者有协同作用。真正的难治性的心衰，可用速尿持续静脉滴注（1-5mg/hr)。保钾利尿剂纠正低钾血症，由于补充钾盐。与ACE-I合用，需注意监测血肌酐和血钾，每5-7天1次，直到稳定为止。螺旋内脂是醛固酮受体拮抗剂，在心衰治疗中有特殊地位，试验证明，小量（〈50mg/天）与ACE-I以及速尿联合使用是安全的，不引起高血压。地高辛：1997年发表的DIG试验，入选窦性心律心衰病人6801人，平均LVEF28%，NYHAII级者占50%，IV级者占2%，在标准治疗（ACE-I和利尿剂）基础上，加地高辛治疗28-58个月，平均37个月，70%的病人用地高辛0.25mg/天。结果：总死亡率是中性，在3.5年的随访中，心衰恶化而死亡的危险性，地高辛组有降低趋势，地高辛显著降低了因心衰住院的危险性28%（P0.01）。进一步分析表明，高危患者（LVEF25%NYHAIII或IV级，或心脏明显扩大者），危险性降低更明显。这一试验表明，虽然地高辛对总死亡率的影响是中性的，但它是正性肌力药物中唯一能长期治疗不增加死亡率的药物。其次，肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是重症患者，还进一步确立了对窦性心律患者的疗效，美国FDA1997年正式批准了这一争议了200多年的老药，用于治疗心衰的问题。国际上，心衰治疗指南的意见：地高辛可用于治疗心衰患者伴心房颤动和有症状的窦性心律患者。目前有争议或不主张用于治疗心