非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价

南京大学医学院附属鼓楼医院疼痛科南京大学医学院疼痛解剖学研究室陶高见疼痛药物治疗：NSAIDs及其再评价疼痛的治疗措施•药物治疗：镇痛药物以及辅助药物•有创治疗：包括神经阻滞、毁损以及其他微创治疗•手术治疗•物理治疗•心理治疗•行为疗法等多模式镇痛大脑皮层丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药，激素类药神经阻滞经皮电刺激脊丘束硬膜外激素、局麻药三环类药物阿片类药物精神治疗有髓神经纤维无髓神经纤维交感神经纤维上行传导束下行传导束伤害疼痛治疗的作用位点非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；丘脑是阿片类药物的作用靶位。心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑郁药物影响下传到脊髓后根的下行传导束，也作用于脊髓后根神经节药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Pharmacotherapy行为疗法有创治疗物理疗法宣教疼痛治疗药物•解热镇痛药/非甾类抗炎药：•阿片类镇痛药。•局麻药。•糖皮质激素。•神经修复/营养药物。•辅助药物：包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。•其它（曲马多、NMDA受体抑制药、α2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。疼痛治疗用药物NSAIDS解热镇痛药/非甾类抗炎药（AntipyreticAnalgesics/NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)•一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。•该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾体激素类药物）•通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。解热作用：可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用：可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛药/非甾类抗炎药花生四烯酸胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞非选择性COX抑制剂前列腺素前列腺素COX-1(主要为基础性)COX-2(主要为诱导性)选择性COX-2抑制剂NSAIDs的最重要作用机制环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶COX-1和COX-2COX-1和COX-2•1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。•COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1β）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。•用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1•水杨酸类：阿司匹林•吡唑酮类：保泰松、安乃近•芳基烷酸类•乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）•丙酸类：布洛芬、萘普生•甲酸（灭酸）类：甲芬那酸•昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康•乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁•非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）•磺酰苯胺类：尼美舒利•昔布类：塞来昔布、罗非昔布解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2•COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林•COX非特异性抑制剂：布洛芬、双氯酚酸等•COX-2选择性抑制剂：美洛昔康•COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布传统NSAIDs酸类NSAIDs•酸类NSAIDs都是高脂-水极性,pka3.5-5.5,蛋白结合率高(90-95%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不同。•解热镇痛有封顶效应。•临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物•酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。水杨酸和乙酰水杨酸乙酰水杨酸/阿司匹林①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸（meffnamicacid，扑湿痛）、氯芬那酸(chlorfenamicacid，抗风湿灵)具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小。有机酸类对乙酰氨基酚•化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。•具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。对乙酰氨基酚•对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。•对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%)，以中枢作用为主，“COX-3”。•抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。•对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天。NSAIDs的副作用•胃肠道损伤：胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等•对血液系统的影响•对肝肾功能的影响•对心血管系统的影响：长期使用可增加心血管意外事件的发生率•其他副作用如神经系统、水肿等其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。NSAIDs━让我欢喜让憂药物史最悠久;临床应用最多;不良反应较严重;被FDA召回最多;作用机制未全明;使用要求更严格;NSAIDExampleSalicylatesAcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselectiveNSAIDsIbuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamPartiallyselectiveNSAIDsEtodolac,nabumetone,meloxicamSelectiveCOX-2inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib广义NSAIDs及其分类Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionover-the-countertabletssoldannuallyintheUnitedStates.ArthritisRheum1995;38:5-18.NSAIDs——处方药和非处方药处方量最多的药物副作用明显的药物━NSAIDsEachyearintheUS:NSAIDshavebeenpotentiallyimplicatedin~16,500deathsand~100,000hospitalizationsforadverseevents;mostareduetoGIbleedsorrenalimpairmentTheseadmitscostthehealthcaresystem~$2billion.TreatmentofNSAID-relatedgastrointestinalsideeffectsaccountsforonethirdofthecostofarthritistherapyEventhoughadvancedageiswell-knownfactorforadverseGIandrenalevents,overhalfofpatientsover65havebeenprescribedNSAIDs.在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)2005年~2008年伐地昔布,鲁米昔布这在其他药物发展史上是极为罕见的!!!近20年已淘汰7个NSAIDs胃肠道不良反应——制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈NSAIDscauseanincreasedriskofseriousgastrointestinaladverseeventsincludinginflammation,bleeding,ulceration,andperforationofthestomachorintestines,whichcanbefatal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithoutwarningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriousgastrointestinalevents.NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学GI损害:发生率＞50％消化不良(内镜阴性):15-25%,1.5-2fold;内镜下溃疡(无症状):15-25％;有症状溃疡:GU15-31%,DU5-8%;溃疡并发症:每年1-2%,4-fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:11•Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9•FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093Laine:Gastroenterology2004;127:395Ofman:ArthritisRhoum2003;49:50860%-80%的消化道并发