鞘内给药镇痛的近况王国林王颍天津医科大学总医院麻醉科

鞘内给药镇痛的近况王国林王颍天津医科大学总医院麻醉科在1979年，Wang等报道了鞘内注射阿片类药物成功地解除了癌痛患者的疼痛。从那时起，鞘内注射阿片类药物广泛地应用于治疗癌性或非癌性疼痛。但与口服或胃肠外给药一样，长期鞘内注射阿片类药物也会逐渐产生耐药性。在过去的20多年中，临床医生和研究人员一直致力研究鞘内镇痛药物的作用机制及联合用药问题。1疼痛的病生理机制脊髓是痛觉信号处理的初级中枢，是疼痛向高级中枢传递的第一个中继站。初级传入伤害性感受器在脊髓背角形成突触联系，伤害性信息传入脊髓背角后，经下行控制和节段内控制的处理，最终继续上行传入高级中枢。许多受体与神经调质参与了对伤害性刺激的调节过程，包括激活、放大和抑制。鞘内给药是通过与这些调质作用来缓解疼痛的。一些药物作用在初级传入纤维的突触前受体或伤害性感受器上，一些药物作用在脊髓背角的突触后受体上，还有的在两个位点都作用。每个脊髓节段的背角神经元除接受外周感觉传入外，还受到脊髓本身的中间神经元冲动及脊髓以上中枢的下行调制作用的影响，在每个位点都可以改变痛觉。2鞘内镇痛药物的作用2.1阿片类药物鞘内给予的阿片类药物主要作用在突触前水平，以减少伤害信息的传递。吗啡：长期以来是鞘内使用的主要药物，大多数医生也把它作为鞘内镇痛泵中的首选药物，鞘内吗啡用量和胃肠外吗啡用量之比为1：100。鞘内使用小剂量吗啡便可达到充分的镇痛，也避免了其副作用如皮肤瘙痒、恶心呕吐，甚至呼吸抑制等。研究发现，将吗啡与新斯的明混合使用[1]，可降低副作用发生率，提高镇痛效果。鞘内注入吗啡对大多数伤害性疼痛患者有效，对许多神经源性疼痛也有一定作用。Winkelmuller[2对120个慢性非顽固性痛病人包括神经病理痛病人长期鞘内注入吗啡的治疗效果进行了回顾性分析：治疗时间从6个月到5.7年，发现鞘内注入阿片类药物后，74.2%病人疼痛明显减轻，67.4%病人用药6月后有所减轻，81%病人生活质量得到改善。Anderson和Burchiel[3]给22个患有严重顽固性非癌性痛病人植入了鞘内注药系统，在2年的随访中发现，50%的病人VAS评分下降了25%，但20%的病人发生了与装置相关的并发症，需要外科手术干预。Paice及其同事[4]对429名患者进行了鞘内吗啡镇痛，发现疼痛减轻了61%。对大多数鞘内镇痛患者来说，吗啡的首选替代药是氢吗啡酮。氢吗啡酮作用与吗啡相似，镇痛强度是吗啡的5倍。芬太尼、苏芬太尼、哌替啶和美沙酮均可以在鞘内使用，其作用结果也各不相同。由于使用它们的经验较少，它们只被用于治疗顽固性疼痛病人。当鞘内吗啡浓度高于25mg/ml时，导管尖端会形成肉芽肿，此时镇痛作用会突然消失或产生新的、逐渐加重的神经症状，MRI是诊断该种肉芽肿最好方式。鞘内使用阿片类药物的另一个问题是耐药性，这也可发生在非癌性痛的病人[4]。癌痛病人吗啡的给药方式是先给负荷量，再采用PCA方式；而对于非癌痛病人而言，应逐渐增加吗啡剂量以达到满意的镇痛效果而降低不良反应。一般认为如鞘内吗啡需要量超过18-20mg/d时，应该尝试其他的方法。鞘内注射大剂量阿片类药物会出现痛觉倒错和肌阵挛[10-11]。一旦发生应停止阿片药物，并改用其他药物治疗，如GABA激动剂。此外，全身给予苯二氮卓类药如地西泮可以减轻伴随肌阵挛出现的兴奋焦虑症状。鞘内注射阿片类药物副作用少于全身给药。但瘙痒、呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、排尿困难仍常见。2.2α2受体激动剂α2肾上腺素受体激动剂可增强下行抑制神经元作用，降低交感活性，提高脊髓神经元的去极化阈值。可乐定可诱发脊髓中乙酰胆碱的释放。FDA批准：癌痛患者使用阿片类无效时，可用可乐定进行硬膜外镇痛，有些疼痛治疗中心已将可乐定作为二线药物（一线药物为阿片类）用于鞘内注射。在阿片类用于躯体性疼痛效果不佳时，可选择局麻药。当二种药物联合使用无效时，联合使用阿片类药物、可乐定和局麻药等三种药物也是合理的。可乐定联合阿片类药鞘内使用时，一般从2～4μg.kg-1.h-1开始，逐渐加大到有效剂量；鞘内单独给可乐定可从4～8μg.kg-1.h-1逐渐增加至有效剂量，一般不超过30μg.kg-1.h-1。鞘内注射可乐定的副作用包括心动过缓、低血压、口干和镇静作用等。低血压容易发生在以下两种情况：一是静息时收缩压低于95mmHg的年轻女性；二是未经控制的高血压患者，当交感张力被阻滞时，更容易放大可乐定的副作用。当导管顶部超过T5水平，心动过缓更明显。有心血管并发症的如心衰患者，应慎用该药。全身或鞘内注入可乐定的戒断反应可导致高血压反弹，因此鞘内注入可乐定超过了3周的病人应缓慢停药或者先全身给药，然后缓慢停药。另外，如给药导管阻塞或药液走空的病人都有高血压反弹的危险。2.3局麻药局麻药作用在Na+通道可有效阻滞神经传导，低浓度布比卡因有选择性感觉阻滞作用。局麻药作为鞘内用药，常与可乐定、阿片类联合使用。最常用的局麻药是布比卡因。当阿片类药物和布比卡因一起输注时，下肢和骶骨疼痛减轻，速度在0.5～5mg/h之间。大剂量的布比卡因可能会导致下肢麻木、运动无力、小肠和膀胱功能障碍。在罗哌卡因和布比卡因双盲交叉对照研究中发现，罗哌卡因具有相似的镇痛效果，但费用较高。当高浓度局麻药低速率输注时，要考虑到局麻药的神经毒性作用的可能。2.4腺苷腺苷与脊髓背角特异性受体结合，通过肾上腺素机制发挥镇痛作用，但其对伤害性刺激作用有限，往往不能单独使用。腺苷与新斯的明有协同作用，与可乐定有相加作用。腺苷可减少疼痛异常和痛觉过敏的面积[5]，当患者有显著痛觉过敏时，使用腺苷非常有效。鞘内注射腺苷已成功用于治疗慢性神经源性疼痛，诸如复杂的局部疼痛综合征或神经根病等，负荷剂量一般为1～2mg。目前输注给药经验尚不多，起始剂量为0.05～0.1mg/h。腺苷的生物半衰期很短，但是鞘内单次使用的镇痛时间则超过24h。近来发生在患者而不是志愿者身上的一个副作用是背痛，这种副作用历时短暂，在药物注入数小时后可消失，其确切机制还不清楚。2.5新斯的明内源性的毒覃碱受体存在脊髓背角，和抑制性中间神经元有关，激活这些受体可产生镇痛作用；这已被胆碱酯酶抑制剂新斯的明证实，新斯的明延长乙酰胆碱对受体的作用，从而表现出更明显的下行抑制作用。新斯的明已经成功用于术后镇痛[7]，剂量范围为12.5～25ug。但在输注速度为0.5～1.0ug/h时，一些病人发生了耐药性。其最主要副作用是恶心、呕吐，导致一些患者不能继续使用。新斯的明和腺苷是鞘内使用的三线或四线药物，只有在阿片类药、可乐定及局麻药使用无效时才选择应用。2.6巴氯芬（baclofen）GABA（γ-氨基丁酸）是一种重要的神经递质，GABA（B）受体在疼痛调节中发挥重要作用[5]。动物和临床研究发现GABA受体激动剂巴氯芬在脊髓水平有确切的抗伤害和镇痛作用[8-9]。鞘内单独或联合应用巴氯芬对于痉挛痛和肌张力障碍的病人均有效[21]，鞘内注入巴氯芬，被广泛用于治疗强直性痉挛。Lind[16]及其同事曾对5例有神经病理痛的病人采取鞘内注入巴氯芬的方法辅助镇痛，VAS评分从8分降至3分，其有效剂量为3-20mg/h。突然停用巴氯芬会发生致命的戒断症状：类似于恶性高热、肌强直。如果发生上述症状，应该逐渐减少剂量同时应口服巴氯芬解除戒断症状。2.7咪唑安定鞘内注入咪唑安定镇痛效果显著，副作用较少(仅嗜睡)[12]。在分娩镇痛研究中[22],芬太尼联合咪唑安定较单独使用芬太尼镇痛效果好。表现为术中轻度镇静，延长术后镇痛时间，且术后疼痛轻、镇痛用药减少，无明显副作用。早期认为咪唑安定有神经毒性，但动物实验研究中未发生神经毒性[13-14]，其有效剂量是2mg。2.8蜗牛毒素（Conotoxins）蜗牛毒素可以阻滞神经元特异性通道，抑制疼痛传递，齐考诺肽（ziconotide，Prialt）是蜗牛毒素的代表药之一。本品已于2004年12月获美国FDA许可。它是一种神经元特异的，N-受体门控的Ca2+通道阻滞剂。在突触前终端阻滞Ca2+内流，进而阻滞神经传导、囊泡融合。鞘内注射时表现出明显的镇痛作用，对各种疼痛都有效，包括顽固性神经源性痛[17]。有一项研究[16]选择111个包括癌痛或AIDS-相关痛的病人进行了随机对照试验，结果表明，齐考诺肽治疗组的平均疼痛减轻了53%，而对照组疼痛仅减轻了18%。使用该药未表现出耐药性。齐考诺肽的副作用包括恶心、尿潴留、眼球震颤、运动性共济失调、嗜睡、眩晕、第六对颅神经瘫痪。小剂量使用和缓慢滴定给药，副作用发生率显著下降。首次剂量为0.1ug·h-1，每周增加量不超过0.5-1.0ug·h-1。2.9环氧化酶抑制剂环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）存在于脊髓的神经胶质和神经元中，参与疼痛介导。人体和动物实验研究发现，鞘内使用非选择性环氧化酶抑制剂酮咯酸能够产生镇痛作用[13，17]，可能逆转了因脊髓内长期使用阿片类药物产生的高敏性（痛觉过敏）和耐药性。鞘内分别注入0.5-，1.0-，2.0-mg酮咯酸后，均显示出镇痛作用，但并无量效关系。有证据表明新斯的明和酮咯酸在鞘内使用存在协同作用。2.10加巴喷丁（Gabapentin）加巴喷丁为一种GABA类似物，动物和人体研究发现其对神经源疼痛有明确的治疗作用，且与可乐定有协同镇痛作用[19]。加巴喷丁镇痛机理尚不明确，但它与GABA受体无亲和力[20]，对于GABA的合成、再摄取、转运、抑制其他离子通道有间接作用。2.11胍丁胺（agmatine）胍丁胺是咪唑啉受体的内源性配体，是一种新的神经递质。其本身镇痛作用弱，但能剂量依赖性增强吗啡的镇痛作用，可对抗阿片耐受和躯体依赖。这些作用可被咪唑啉受体阻断剂咪唑克生消除[20]，提示胍丁胺通过激动咪唑啉受体而发挥作用。2.12其他选择性钠通道亚型阻断剂、多巴胺激动剂、三环类抗抑郁药、神经安定类药、5-HT3受体拮抗剂等均有一定程度的镇痛作用，有待于进一步研究。目前还没有一种药物对所有的患者或所有的疾病过程都是有效的，阿片类药物（吗啡和氢吗啡酮）仍是鞘内镇痛药物的主流。许多鞘内系统的植入和管理方面的专家已经认识到寻找替代药物的重要性。目前，局麻药和可乐定是鞘内阿片类药物的最常见的辅助药物。为了最大化镇痛效果，有时需要同时使用两种或三种药物；长期使用鞘内导管系统需要灵活用药，随着辅助药物和新泵技术的发展，鞘内镇痛会有更好的发展前景。