搜索
阿片受体及顽固性癌痛的治疗倪家骧首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心首都医科大学疼痛生物医学研究所阿片药物作用的机制受体激动剂与受体结合刺激受体达到最大作用完全激动剂的内在活度为为1，如吗啡受体拮抗剂与受体结合不对受体产生刺激作用的药物，如纳洛酮。纯拮抗剂的内在活度被定义为零。部分激动剂与受体结合时对受体刺激低于最大水平如丁丙诺啡(部分µ受体激动剂)部分激动剂的内在活度位于0-1混合激动—拮抗剂对有的亚型有激动作用和对另外的亚型有拮抗作用，如喷他佐辛激动部分µ受体κ受体激动剂δ受体弱拮抗根据受体亲和力阿片药分类激动剂吗啡部分激动剂丁丙诺啡激动—拮抗混合剂喷他佐辛拮抗剂纳络酮阿片的止痛作用通过μ、δ和κ受体介导高特异性阿片激动剂和拮抗剂的研发比起δ和κ受体，μ受体的活化能在更广阔的范围内抑制痛觉强度阿片μ受体位于脑干、大脑皮质下区域和脊髓呼吸抑制和胃肠运动减少与μ受体有关选择性μ受体拮抗剂封闭μ受体，可阻滞吗啡止痛作用24小时以上。μ受体封闭后也可降低许多不同的阿片药和阿片肽的止痛作用。阿片μ1受体激动后效应脊髓以上止痛围止痛：周围神经和关节催乳激素释放自由进食和去人工喂养脑内乙酰胆碱转化僵直症μ2受体被激动后效应呼吸抑制生长激素释放脑内多巴胺转化胃肠自主运动进食δ受体脑啡肽脊髓止痛脑内多巴胺转化小鼠输精管生物测定生长激素释放(?)进食κ受体脊髓止痛抑制抗利尿激素释放镇静作用进食阿片类止痛剂的受体选择性药物μκδ吗啡Aaa丁丙诺啡pAAntA布托啡诺pAAAnt芬太尼Aaa美沙酮AxA氧吗啡酮Aaa喷他佐辛pAAant哌啶替淀a——纳布啡AntpAant纳络酮AntAntAntA＝强激动剂；a＝弱激动剂；Ant＝强拮抗剂；ant＝弱拮抗剂；pA＝部分激动剂；x＝可忽略活性阿片药物的止痛作用几乎全部源于激动剂使μ1受体的活化刺激μ1也可引起催乳激素释放，降温μ2受体也介导许多吗啡戒断特征μ1选择激动剂的发展将带来临床效益μ2受体的活化呼吸抑制胃肠淤积尿潴留心动过缓瞳孔缩小欣快感躯体依赖性δ阿片受体有止痛作用,介导脊髓止痛。脑啡肽和强啡肽均与这些受体结合脑啡肽更具有选择力。δ受体也分散地处于大脑皮质与μ受体起协同作用相关的最常见不良反应是呼吸抑制阿片药物的未来镇痛作用主要与μ1受体激动有关。对μ1受体激动强度尚无药物超过吗啡。研发镇痛效果超过吗啡的药物是长期工作。副作用主要与μ2受体激动有关，选择性μ2受体拮抗剂有前途顽固性癌性疼痛的原因肿瘤压迫神经肿瘤浸润神经、血管、肠管癌骨转移癌浸润到胸膜、腹膜或骨膜手术和放疗损伤神经肿瘤致使消化道梗阻顽固性癌痛的分类癌性内脏痛神经病理性痛神经压迫性痛灼痛综合征交感神经持续性痛顽固性癌痛的药物治疗立即应用阿片类药物以吗啡为首选目前的阿片药的镇痛效能尚无超过吗啡者各种阿片药的均通过激动μ实现镇痛各种阿片药的副反应无本质区别神经病理性癌痛任何部位的肿瘤引起的中枢或外周神经系统损伤，以自发性疼痛（spontaneouspain）、痛觉过敏（hyperagesia）及痛觉超敏（allodynia）为主要特征的疼痛综合征，称为神经病理性疼痛或神经源性疼痛（neuropathicpain或neurogenicpain）。神经病理性疼痛自发性疼痛：自发性、随机性和持久性的烧灼痛、绞痛、抽痛等异常感觉。痛觉过敏：异常增强和延长的疼痛。在低强度刺激产生强烈疼痛，痛阈值降低。病灶去除或损伤痊愈后，疼痛仍存在。痛觉超敏：非伤害性刺激引起的疼痛，如触摸发生疼痛，也称为痛觉倒错。神经病理性疼痛是一种慢性疼痛性疾病在人类很常见发病机制尚不完全清楚临床上治疗较困难慢性癌痛研究中的一个热点神经病理性癌痛由肿瘤引起与肿瘤相关神经丛病疱疹后神经痛浸润神经根脊髓受压由肿瘤治疗引起由并发症引起手术后切口痛糖尿病性神经病幻肢痛卒中后疼痛长春碱性神经病铂所致神经病放疗引起的神经丛病神经病理性痛治疗方法治疗反应局麻药65%完全缓解24%部分缓解经皮脊髓前外50％轻度改善侧柱切断术丘脑手术32％有改善肋间神经切断术25％有改善脊髓横切0%改善神经压迫性痛椎骨转移性病变的结果病变转变为不可逆神经损伤按神经皮区分布症状和体征早期改变是功能性、可逆的对阿片类药物比神经病理性痛更敏感糖皮质激素为辅助镇痛药交感神经持续性痛交感神经损伤后的后遗症状交感神经持续性痛的基本特点：烧灼样疼痛感觉障碍交感神经阻滞后疼痛缓解、感觉碍障逆转交感神经持续性痛肿瘤交感神经持续性痛在下肢更常见典型病例可伴有主动脉旁淋巴结肿大常与颈部或直肠肿瘤有关寒冷可加重疼痛可能有肌肉疲劳和无力神经病理性痛和交感神经持续性痛神经损伤性痛交感持续性痛病因神经受到破坏神经受刺激分布皮区分布(周围神经)血管性分布伴随症状刺痛常见不常见痛觉倒错十十／—痛觉过度十／—十／—深压舒适关节压痛(常见)神经病理性痛和交感神经持续性痛神经病理性痛交感持续性痛伴随症状针刺反应消失(常见)消失(常见)肌肉萎缩十十／—肌肉疲劳—十／—营养改变晚出现早出现肢体温度正常／凉经常冰凉。三环类药物缓解很好很少或不缓解交感神经阻滞无效部分或完全缓解神经病理性疼痛是神经系统的一种疾病状态包括中枢敏感化外周敏感化引起是顽固性癌痛的主要原因神经病理性疼痛发病机制1、神经源性疼痛的异位放电。2、损伤局部形成神经纤维瘤。3、Na＋通道上调，神经细胞兴奋性提高。4、甲基门冬氨酸（NMDA）受体上调，Ca＋2大量进入细胞，激活NO合成等产生过氧化物，促进神经细胞凋亡，加重神经损伤（蛋白激酶C依赖性）。目前研究集中外周机制和中枢机制。外周敏感化各种原因的神经损伤引起异位冲动异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na＋通道的密度增高被损伤的神经纤维自发放电,这些自发的异位冲动不断地传入脊髓,可引起和维持中枢敏感化。外周敏感化河豚毒（TTX）敏感Na＋通道：介导神经冲动在神经纤维上的传导；河豚毒不敏感Na＋通道：与感受器电位的产生有关。小剂量的利多卡因可选择性地阻断河豚毒不敏感的Na＋通道，抑制异位冲动的产生，从而发挥镇痛作用。大剂量的利多卡因对二者都有阻断作用。背根神经节可塑性病理改变1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。2、C和Aδ沉寂纤维活化。3、Aβ神经与C和Aδ神经形成异常突触联系，参与疼痛传递。4、交感神经与Aβ神经形成篮状结构，参与疼痛传递。5、上位中枢痛觉传导通路的再建。交感神经在神经病理性疼痛中的作用神经瘤内含有传导痛觉的（Aδ和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。感神经对损伤感觉神经元的兴奋作用外周神经损伤后，交感神经向背根节内发芽，围绕背根节的细胞体特别是大细胞形成篮状结构。电镜发现，交感神经末梢和背根节神经元之间形成直接或间接的对合，形似突触。同样在神经损伤处，交感神经纤维数目明显增加。交感神经向背根节和损伤的神经内长芽。交感神经对损伤神经细胞和临近正常神经细胞的这种异位支配，使交感神经参与神经源性痛的形成。对感觉神经元异位支配外周神经损伤后，交感神经对感觉神经元的异位支配，使感觉神经元，特别是受损神经元的兴奋性增加，从而使传到脊髓背角的异位冲动增加。几种不同的神经源性痛大鼠模型的研究证明，全身或局部应用酚妥拉明，能阻断自发或去甲肾上腺素诱发的放电，同时抑制痛觉过敏。在病理性疼痛中的免疫机制当神经损伤后，①可暴露出神经纤维上的P0和P2蛋白，形成相应抗体，使神经纤维受到攻击；②补体攻击神经纤维；③T淋巴细胞侵入神经干并被激活，产生多种细胞因子，如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。细胞因子又刺激施万细胞（Schwanncell）和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇，最终引起神经纤维脱髓鞘，纤维溃变，导致神经病理性疼痛。中枢敏感化1883年Sturge提出切断神经前，最好先局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。1983年Woolf用动物试验证实，组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（centralsensitization）。中枢敏感化初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性变化是中枢敏感化的主要原因C纤维诱发电位的长时程增强（LTP）是一种“痛记忆”。该记忆是中枢敏感化和痛觉过敏的神经基础。疼痛的记忆和痛觉致敏谷氨酸是脊髓背角化学性突触传递的主要递质，谷氨酸受体有亲离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。亲离子型谷氨酸受体分为AMPA和NMDA受体。谷氨酸作用于AMPA受体引起Na＋通道的开放，导致Na＋内流，介导兴奋性突触传递。NMDA受体不参与正常的突触传递，NMDA受体通道开放引起Ca2＋内流，突触后神经元内Ca2＋升高。在海马有两种LTP，一种是NMDA受体依赖性的，另一种非NMDA受体依赖性的。阻断NMDA受体可防止LTP的产生。背角神经元的敏化改变突触前的刺激方式，可增强突触的效应，即相应地产生长时程增强效应(LTP)。在脊髓背角也能诱发出长时程增强效应，突触后Ca2+浓度和蛋白激酶活性的变化在LTP的发生过程中起着关键性作用。外周神经损伤后，脊髓背角在外周异位冲动的兴奋下，发生长时程增强效应，引起脊髓背角神经元的敏化。脊髓背角神经元敏化表现对伤害性刺激的反应增强：痛觉过敏反应阈值降低，属于低的正常范围的非伤害性刺激也能诱发反应：痛觉超敏感受野增大：牵涉痛自发性冲动发放增加：自发性疼痛兴奋性氨基酸(EAAs)和甲基门冬氨酸受体(NMDA)在脊髓背角神经元敏化中的作用谷氨酸受体是脊髓初级传入的主要受体与疼痛的传导具有密切的关系。不同性质疼痛由不同的受体亚型介导，浅表痛：由NMDA受体介导；皮肤痛使用氯胺酮时，背根神经节神经元电活动明显受到抑制，但当使用NMDA受体拮抗剂时，对电活动影响较小；深部痛：由非甲基门冬氨酸受体介导。深部痛使用ketamine，对电活动影响较小，而使用非甲基门冬氨酸受体拮抗剂时，动物电活动明显抑制。明胶质细胞与吗啡耐受和痛觉传导脊髓胶质细胞与甲基门冬氨酸受体介导长时程增强效应的关系在以往实验中被发现，在动物发生吗啡耐受时，脊髓胶质细胞异常活跃，但此时如果使用一种化学药品暂时选择性地阻断胶质细胞功能。吗啡镇痛作用恢复。这说明胶质细胞在吗啡耐受和痛觉传导方面具有较大的作用。吗啡耐受是神经元突触可塑性的一个重要指标慢性痛也是一个学习记忆过程.实验研究发现，连续9天注射吗啡，星形胶质细胞标记物(GFAP)明显增强，此时在脊髓施加早形胶质细胞功能抑制剂Fluorocitrate(FC)，能减弱吗啡耐受引起的星形胶质细胞标记物的增强效应。中枢痛觉致敏化1、背角抑制性中间神经元功能弱化。2、下行痛觉抑制系统功能减弱。3、中枢痛觉神经元兴奋性增高。4、Na＋通道功能增强，K＋通道功能减弱。5、GABA、甲基门冬氨酸、NK1等受体功能改变。6、细胞因子（炎症因子等）的作用等。7、背角阿片受体内部活度下调，阿片药物耐受。8、疼痛记忆改变。阻断疼痛通道局部麻醉利多卡因、布比卡因神经毁损性阻滞术化学性阻滞术：酒精、苯酚阻滞术物理性阻滞术：射频热凝固术阿片耐受性疼痛神经病理性疼痛交感神经相关性疼痛肌痉挛性疼痛阿片半耐受性疼痛半反应性疼痛软组织骨转移肌内侵润神经疾病性颅压升高阿片反应性疼痛但不用阿片药某些疼痛对阿片类药物有很好的反应，但如果病人有以下功能性胃肠性疼痛，则为阿片类药物禁忌证：胃胀综合征便秘疼痛肠激惹综合征。用阿片药疼痛可有缓解，但最终会把事情弄坏,如麻痹性肠梗阻,便秘性毒血症神经病理性癌痛的治疗合并应用初级和次级镇痛药例如吗啡＋NSAID三环类抗抑郁药＋抗惊厥药。吗啡和布比卡因＋可乐定毁损性神经阻滞椎管内脊髓止痛特别是那些与癌瘤有关的神经丛病所用药物有：吗啡吗啡和布比卡因吗啡和可乐定吗啡、布比卡因和可乐定皮下注射皮下注射氯胺酮加口服吗啡或皮下注射吗啡是治疗神经病理性疼痛另两个可选择的药物