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1骨质疏松症的遗传学研究最新进展2骨质疏松症的有关介绍1骨质疏松症是由多个微效基因及多种环境因素共同作用所致的一种全身性骨骼疾病，常以骨强度降低和骨折危险性增加为主要特征。2调查结果显示:40岁以上人群骨质疏松症的患病率为16.1%，其中女性的的骨质疏松症的患病率为19.9%，男性为11.5%。随着人口老龄化的逐年增加，骨质疏松正呈现逐年增加的趋势。3骨质疏松症的相关危险因素包括年龄,性别，体重，体力活动水平，营养状况，吸烟，饮酒及女性的生育状况。4研究显示:骨质疏松症具有很强的家族聚集性，遗传因素能解释50%——70%矿物质密度的差异。近年来遗传因素与骨质疏松症间的关系受到越来越多的关注，骨质疏松症的遗传学研究已经成为骨生物学研究最为活跃的研究领域之一。5现在的主要的研究进展1连锁研究2候选基因关联研究：VDR基因，ESR1和ESR2基因，COL1A1基因，LRP5基因其它相关基因3全基因组关联研究61.连锁研究1连锁研究常用于疾病易感区域的定位。研究的样本常为多代或至少两代疾病家系。连锁分析通过观察遗传标记在家系中与疾病表型的共分离情况来了解疾病位点和遗传标记位点间是否发生重组,通过遗传标记的位置对疾病的易感区域进行相对定位。7至今,已有数十个在不同人群中开展的连锁分析报道了一些与骨质疏松症相关的连锁区域。其中有几个区域在不同的人群中得到了重复的结果包括1p36，2q23-24,4q32，7p21，11q12-13、13q等。82.候选基因关联研究1候选基因关联研究是复杂疾病易感基因研究领域广泛运用的方法,常采用基于人群的病例-对照设计,通过比较候选基因某些多态位点的等位基因或基因型频率在病例和对照组中分布的差异以了解该基因与疾病间的关系。2候选基因的选择多参照疾病的病理生理学机制、连锁研究定位的易感区域或比较基因组研究的结果。9骨质疏松症候选基因关联研究的报道很多,研究的基因涉及与骨质疏松症相关的多个病理生理学通路。已经报道可能和骨质疏松症或BMD有关的基因超过100个,其中研究较多的基因包括VDR基因、ESR1和ESR2基因、COL1A1基因和LRP5基因。102.1VDR基因VDR基因是骨质疏松症重要的候选基因。VDR基因编码维生素D受体,该基因位于染色体12q13-14,包含11个外显子。维生素D受体与1,25-(OH)2维生素D结合,进而调节钙转运，维持钙稳态和调节骨的重吸收。Morrison等发现VDR基因多态位点可以预测循环系统中的血钙素(osteocalcin)水，BsmI多态位点BB基因型者血钙素水平显著高于bb型者,进一步研究发现Bsml多态与BMD的变异存在一定的关联，bb基因型携带者的BMD要显著高于其它基因型者。11值得注意的是,对VDR的相关多态进行的诸多研究中存在较多不一致的研究结果,如MacDonald等对3100位英国女性进行的研究未能发现这些多态对BMD、骨丢失有显著的影响。Zintzaras等进行的一项关于这4个位点和女性骨质疏松症研的meta分析提示VDR基因的BsmI、TaqI、ApaI和FokI多态和骨质疏松症无显著关联。122.2ESR1/ESR2基因雌激素受体基因包括ESR1和ESR2,分别编码雌激素Ⅰ型和雌激素Ⅱ型受体。雌激素在男性及女性的细胞分化及骨骼形成上起着重要的作用。雌激素主要通过和Ⅰ型受体结合来发挥其生物学作用。ESR1基因位于染色体的6q25227,包括8个外显子。131除了ESR1外,在成骨细胞、破骨细胞及骨髓中还能检测到由ESR2基因编码的雌激素β受体的mRNA及蛋白质。这提示雌激素β受体也可能在骨质的调节中起一定的作用。2雌激素受体基因多态的功能学研究暂时还未见报道,雌激素受体和BMD的关联还需要进一步的验证。142.3COL1A1基因Ⅰ型胶原蛋白是骨基质中含量丰富的蛋白质之一,COL1A1基因编码Ⅰ型胶原蛋白的α1链,2个α1链与1个由COL1A2基因编码的α2链一起组成Ⅰ型胶原蛋白。COL1A1基因启动子区一个G到T的突变可以破坏转录因子Sp1的结合位点,该多态被认为和BMD及骨质疏松性骨折有关，GG基因型携带者的BMD要高于GT和TT基因型携带者。15BMD:骨矿盐密度出于诊断的目的，将低于正常青年人骨量峰值标准差(SD)(或T积分)的数目为界，将测定的骨量分为不同类型。16Mann等对以往有关Sp1位点和BMD及骨质疏松性骨折关系的研究的meta分析结果显示Sp1多态和BMD存在一定的关联,并且能显著影响骨质疏松性骨折的发病风险。骨峰值与年龄和骨质疏松症与骨折的关系172.4LRP5基因LRP5基因和BMD及骨质疏松的关系近几年备受关注。Gong等报道了该基因上的一个功能缺失突变可以引起骨质疏松症-假神经胶质瘤综合症,该综合征患者的表现之一就是骨量下降,其进一步的研究发现LRP5基因通过与Wnt结合激活下游的信号转导途径而影响骨骼的发育。181LRP5基因是和骨骼调节关系密切的基因,该基因编码区的功能缺失突变或影响信号转导的突变可导致严重的综合征,但不能解释健康人群中BMD的变异。2Saarinen等的研究发现LRP5基因编码区的另一个突变A1330V和正常青年男性人群的BMD变异有关193全基因组关联研究基因组计划以及HapMap计划的完成以及高通量基因芯片的开发使得全基因组关联研究成为可能。Framingham研究完成了第一个和骨质疏松相关的全基因组关联研究。该研究采用Affymetrix100K的基因芯片,对241个家系的1141个个体进行了基因分型,分析了70987个合格的单核的单核苷酸多态性(SNP)位点与10个骨量及骨形态相关表型20的关系。结果显示14个SNP的P值小于01000001,同时发现MTHFR、ESR1、LRP5、VDR、CYP19和COL1A1基因上的SNP位点和骨质疏松症相关表型有关(P值小于0105)。考虑到检验的SNP位点和表型的数目众多,研究者慎重地指出在没有得到独立样本重复验证或功能研究验证之前还不能明确这些SNP位点和骨质疏松的关系。21Styrkarsdottir等应用Illumina的基因芯片,获得了5861个冰岛个体超过300万个SNP位点的基因型数据,分析了这些SNP位点的基因型与髋骨和腰椎BMD间的关系,挑选了74个SNP位点分别在冰岛，丹麦和澳大利亚的3个独立人群中进行了重复验证(样本量分别为4165、2629和1491)。结果显示5个基因组区域和BMD显著相关,包括RANKL(13q14)、OPG(8q24)、ESR1(6q25)以及ZBTB40(1p36)和MHC(6p21)。22骨质疏松症的遗传学研究已经取得了一定的进展,但已经发现的易感基因只能解释骨质疏松症遗传危险因素的一部分,还需要进行更深入的研究。骨质疏松症的遗传学研究将为骨质疏松症提供可能的药物靶点,并为骨质疏松症高危人群的筛查、早期预防和个体化治疗提供有利的科学依据。23主要参考文献1胡静综述杨丽琛,朴建华审校.骨质疏松症的遗传学研究进展[J].国外医学卫生学分册.2008年第35卷第5期372-872。2李梅,聂敏.骨质疏松症的遗传学研究进展及对相关问题的思考[J].基础医学与临床.2007年10月第27卷第10期.2011-8011。243RIHCARDSJB,RIVADENEIRAF,INOUYEM,etal.Bonemineraldensity,osteoporosis,andosteoporoticfractures:agenome2wideassociationstudy[J].Lancet,2008,371(9623):1505215121.4STYRKARSDOTTIRU,HALLDORSSONBV,GRETARSDOTTIRS,etal.Multiplegeneticlociforbonemineraldensityandfractures[J].NEnglJMed,2008,358(22):2355223651.25谢谢大家