第二十四章-利尿药和脱水药

第二十四章利尿药和脱水药药理教研室刘凤岐思考:利尿药的分类、药理作用、作用机制？利尿药的作用部位与效能有何关系？为什么作用于髓袢升支粗段的利尿药为高效利尿药？常用的高效利尿药有哪些？其作用原理及主要不良反应？氢氯噻嗪的药理作用，作用机制及不良反应？第一节利尿药diuretics利尿药是作用于肾脏，是直接抑制肾小管对水、钠的重吸收，促进电解质和水的排泄，使尿量增多的药物。临床主要用于高血压、心衰及各种心、肝、肾性水肿等疾病。利尿药的分类按利尿药的效能分类：1.高效利尿药：肾小球滤过率正常时，最大排钠量为肾小球滤过钠量的15%以上。呋塞米furosemide(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)布美他尼bumetanide2.中效利尿药：最大排钠量为肾小球滤过钠量的5～10%。噻嗪类thiazides（氢氯噻嗪)3.低效利尿药：最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%以下。螺内酯spironolactone(安体舒通)；氨苯蝶啶triamterene；乙酰唑胺acetazolamide.皮质髓质按利尿药对电解质的影响分类：利尿药可分为排钾和保钾两大类；1.排钾利尿药:髓袢利尿药和作用于远曲小管近端的制剂;主要药物有:噻嗪类、呋塞米等。2.保钾利尿药:作用于远曲小管远端和集合管的制剂主要药物有:螺内酯、氨苯蝶啶等。利尿药的生理与作用部位(一).肾小球滤过：正常成人每日经肾小球滤过原尿约180L；而肾小管的再吸收率为99%以上;∴排出终尿1-2L;作用于肾小球和肾小球类的利尿作用小，影响终尿量的主要因素为肾小管的再吸收。(二).肾小管再吸收：1.近曲小管：(1).原尿中85%NaHCO3；40%NaCI、葡萄糖、氨基酸；60%的H2O在近曲小管被重吸收。(2).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交换子触发的;(3).作用近曲小管的利尿药只有→碳酸酐酶（CA）抑制药---乙酰唑胺(低效利尿药)；2.髓袢降支细段→只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓质和皮质部：(1).再吸收滤过钠量的30～35%;(2).对NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子;(3).呋塞米等高效利尿药抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统,发挥强大的利尿作用→又称为袢利尿药。4.远曲小管：(1).再吸收滤过钠量的5～10%;(2).对NaCI的重吸收Na+-Cl-共同转运子;(3).肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管→相对不通透H2O，NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；(4).噻嗪类中效利尿药通过阻断Na+-Cl-共同转运子而产生利尿作用;(5).Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而被重吸收,PTH(甲状旁腺激素→升血钙降血磷)可促进对钙的重吸收→尿钙↓→血钙↑皮质髓质5.集合管:(1).重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2).醛固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响→增加Na+、K+通道以及Na+-K+-ATP酶的活性→促进Na+重吸收、K+排泄→保Na+排K+；(3).保钾利尿药:螺内酯、氨苯蝶啶(低效利尿药)作用于此部位,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、Na+-K+交换；螺内酯为醛固酮拮抗药→排Na+保K+；∴为保钾利尿药。常用的利尿药一.高效利尿药：肾小球滤过率正常时，最大排钠量为肾小球滤过钠量的15%以上。呋塞米furosemide(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)布美他尼bumetanide呋塞米furosemide(呋喃苯胺酸、速尿）【药理作用】1.作用部位:髓袢升支粗段（髓质部、皮质部）；对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，又称袢利尿药；是目前最有效（强效、高效）利尿药。2.利尿机制:(1).降低肾脏对尿液的稀释功能:肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管→相对不通透H2O，NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；髓袢升支粗段髓质和皮质部，对NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子;呋塞米等高效利尿药与Na+-K+-2Cl-同向转运载体蛋白呈可逆性结合→抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统→减少NaCl的再吸收;→肾脏稀释功能降低；(正常:髓袢升支粗段、远曲小管→相对不通透H2O，NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；)皮质髓质(2).呋塞米减少NaCl的再吸收,同时K+的重吸收也↓→K+的在细胞内蓄积并扩散返回↓→导致的管腔内正电位↓→则减少了Ca2+、Mg2+再吸收的驱动力→使Ca2+、Mg2+的再吸收↓→长期使用低Mg2+血症；(3).由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收，∴一般不引起低Ca2+血症；(4).由于Na+的重吸收↓→输送到远曲小管和集合管的Na+↑→又促进Na+-K+交换↑→使K+的排泄进一步↑→加重低K+血症；呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统→NaCl的再吸收↓→同时K+的重吸收也↓→Ca2+、Mg2+的再吸收↓(5).降低肾脏对尿液的浓缩功能:另一方面由于再吸收到髓质间液的NaCI减少→髓质高渗状态降低→结果集合管尿液中水的再吸收减少→尿的浓缩功能受抑制→而产生利尿作用。3.最大效能：(1).排泄原尿钠量的20-30%；(2).增加肾血流量（30%）；(3).尿中Cl-、Na+、K+、Ca2+、Mg2+排出增加。4.药动学特点：(1).口服、静脉均可：口服吸收迅速，30min起效，1h作用达高峰，维持6～8h；静注5～10min起效，30min作用达高峰，维持2～3h。(2).经肾排泄：大部分以原形经肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，小部分（1/3）经胆汁排入肠道，t1/2≈1h。(3).排泄快，不易引起蓄积。5.利尿药利尿试验:药物:呋塞米furosemide操作:家兔耳缘iv;颈动脉插管,记录血压;输尿管插管,连于尿滴器,记录尿滴数;【临床应用】1.严重水肿:心、肝、肾性各类水肿，多用于其它利尿药无效的各种顽固性水肿。2.急性肺水肿和脑水肿：(1).常用呋塞米，(2).呋塞米通过利尿和扩张血管,减少血容量和细胞外液进而减少回心血量。3.防治急性肾衰:通过利尿促进有害物质的排泄和减轻肾小管萎缩坏死。4.高血钙症:呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血钙;5.加速某些毒物的排泄:药物中毒时可强迫利尿→加速毒物排泄。【不良反应】1.水电解质紊乱：(1).水和电解质紊乱可致“四低”：低血容量、低血钾、低血钠、低血氯性碱血症(碱中毒);(2).长期使用应补钾;2.耳毒性：(1).发生可能与引起内耳淋巴液电解质紊乱有关;发生率：布美他尼＜呋塞米＜依他尼酸(2).耳毒性表现:为耳鸣、眩晕或暂时性耳聋;利尿酸对耳毒性比呋塞米大，更易引起永久性耳聋;本类药物应避免与氨基甙类抗生素合用。3.高尿酸血症:可诱发痛风;4.胃肠道反应:常见恶心、呕吐、上腹不适、腹泻，可致胃及十二指肠溃疡。二.中效利尿药：1.最大排钠量为肾小球滤过钠量的5～10%。2.噻嗪类thiazides（氢氯噻嗪)3.效价从弱到强依次为：氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪4.中效利尿药作用温和、持久。【药理作用】(一).利尿作用:1.作用部位：主要在远曲小管近端;2.利尿机制：与呋塞米有所不同。相同点：(1).降低肾脏对尿液的稀释功能:通过阻断肾小管远曲小管近端Na+-Cl-共同转运子,抑制CL－、Na＋的再吸收,肾脏稀释功能降低;呋塞米等高效利尿药与Na+-K+-2Cl-同向转运载体蛋白呈可逆性结合→抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统→减少NaCl的再吸收;→肾脏稀释功能降低；(正常:髓袢升支粗段、远曲小管→相对不通透H2O，NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；)(2).由于转运到远曲小管近端的Na+增加,促进了K+-Na+交换,排K+增多;长期可致低血钾;不同点：(1).由于远曲小管近端位于皮质部，Na+、Cl-再吸收减少，只能增加皮质的渗透压，而对髓质作用不明显，降低肾的浓缩作用弱，∴是一种中效利尿药；而高效利尿药→降低肾脏对尿液的浓缩功能明显；∵速尿另一方面由于再吸收到髓质间液的NaCI减少→髓质高渗状态降低→结果集合管尿液中水的再吸收减少→尿的浓缩功能受抑制→而产生利尿作用。(2).可通过PTH(甲状旁腺激素→升血钙降血磷)的调节,Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而被主动重吸收:Ca2+通过顶质膜上的Ca2+通道和基侧质膜上的Na+-Ca2+交换子(Na+-Ca2+exchanger)而被重吸收,对钙的重吸收↑→Ca2+排出减少→血钙↑、尿钙↓→可减少Ca2+在肾管腔中的沉积→减少肾结石的发生率；(3)Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加；Ca2+排出减少。(二).抗利尿作用(抗尿崩症作用)：1.因排Na+使血浆晶体渗透压降低，→口渴减轻；2.抑制磷酸二酯酶(PDE),减少cAMP的分解,使远曲小管和集合管cAMP增加;提高远曲小管、集合管对H2O的通透性，增加对的H2O再吸收，→尿量减少；ACPDEATP→cAMP→5-AMP(三).降压作用：1.早期:由于Na＋的重吸收减少,Na+排出增加；→尿量增多,血容量下降,血压下降;2.长期:(长期使用→低Na＋血症)由于Na＋的重吸收减少,Na+排出增加；使Na+-Ca2+交换减少,使细胞内Ca2+减少,血管舒张平滑肌对缩血管物质反应性降低;血压下降;诱导动脉壁产生扩血管物质【临床应用】1.水肿：治疗各种原因（心性、肝性、肾性）所致的水肿，为轻、中度心脏性水肿首选的利尿药。2．高血压：防治高血压，作为基础降压药与其它药物合用,减少不良反应，提高疗效。3．尿崩症:肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩症。【不良反应】1．水电解质紊乱：“四低”，低血容量、低血钾、低血钠、低血氯性碱血症(碱中毒);预防：合用保钾利尿药；2．潴留现象：如高尿酸血症可诱发痛风;3、代谢性变化，与剂量有关：(1).高血糖:可能是抑制了胰岛素分泌,以及减少组织利用葡萄糖,纠正低血钾后可部分翻转高血糖反应;(纠正低血钾后,对胰岛素分泌的抑制作用↓);(2).高脂血症:可使血清胆固醇和低密度脂蛋白↑;∴糖尿病、高脂血症患者慎用。4.过敏反应:呋塞米furosemide(呋喃苯胺酸、速尿)和布美他尼bumetanide与碳酸酐酶抑制药一样,都是磺胺的衍生物,与磺胺有交叉过敏反应；轻者：皮疹；重者：溶血性贫血等。三.低效利尿药：最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%以下。螺内酯spironolactone(安体舒通)氨苯蝶啶triamterene乙酰唑胺acetazolamide醛固酮拮抗剂：螺内酯（安体舒通）；K+－Na+交换抑制剂：氨苯喋啶；上述两种为保钾利尿药，利尿作用弱、慢、持久，突出的副作用是高钾血症。（一）．螺内酯spironolactone（安体舒通）（Spironolactonam,Antisterone）1.作用部位：远曲小管和集合管;2.机制:(1).为醛固酮的竞争性拮抗剂，与醛固酮竞争醛固酮受体，对抗醛固酮在远曲小管及集合管的保Na+排K+作用;(2).排Na+留K+,使尿中Na+及H2O排出增加。（－）螺内酯3.作用特点：(1).利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～3d达高峰，维持3～4d；(2).常与噻嗪类使用，用于伴有醛固酮增多的顽固性的心、肝、肾性水肿。(3).不良反应：高血钾，性激素样副作用，男子女性化等。（二）．氨苯喋啶triamterene1.作用部位：远曲小管和集合管;2.机制:(1).直接阻滞远曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交换，产生排Na+利尿作用（2）.作用比安体舒通强,且不受血中醛固酮的影响。3.作用特点：(1).利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h达高峰，维持7～9h;(2).常与中效、高效利尿药合用:治疗肝硬化腹水及其它顽固性水肿。(3).不良反应：高血钾;（三）．乙酰唑胺acetazolamide特点:1.作用部位：近曲小管；2.作用近曲小管的利尿药只有→碳酸酐酶（CA）抑制药---乙酰唑胺(低效利尿药)；3.机制:(1).NaHCO3的重吸收