马玲云---国家药品标准物质研制

中国食品药品检定研究院NationalInstitutesforFoodandDrugControl国家药品标准物质的研制与使用马玲云中检院标准物质与标准化研究所2013.07NationalInstitutesforFoodandDrugControl主要内容✏一、药品标准物质概述✏二、我国药品标准物质的研制和管理概况1.国家药品标准物质体系完善2.国家药品标准物质质量保证3.国家药品标准物质正确使用✏三、展望NationalInstitutesforFoodandDrugControl一、概述国家药品标准物质定义：国家药品标准物质是指供国家药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。国家药品标准物质分为生物标准品、生物参考品、化学对照品、对照药材/对照提取物、体外诊断试剂标准品、药用辅料对照品及药包材对照物质等。NationalInstitutesforFoodandDrugControl国家药品标准物质的作用新药研发药品生产药品贸易药品监管实验室质量保证体系一、概述NationalInstitutesforFoodandDrugControl我国药品标准物质的历史•1951年，中检所制备了历史上第一个标准物质-测定菌苗浓度用中国细菌浊度标准（当时的名称是标准细菌比浊管临时标准品）。•1952年中检所研制了第一个抗生素标准品-青霉素国家参考品。•1956年首次制备乙磺酸麦角毒碱化学对照品。NationalInstitutesforFoodandDrugControlNationalInstitutesforFoodandDrugControl时间生物标准品对照药材中药化学对照品化学对照品总数2005109572337906192420061266233919312071200715364140310132210200816465243510532304200917565444011162385201017965644311682446201217967050214292780我国药品标准物质的品种NationalInstitutesforFoodandDrugControl05001000150020002500300020052006200720082009201020122071221023042385244627801924系列3系列2我国药品标准物质的品种NationalInstitutesforFoodandDrugControl药典管理机构品种数量国际药典（Ph.Int）WHO委托欧洲药事管理局（EDQM、NIBSC）542美国药典（USP）美国药典会（USP）3048欧洲药典（Ph.Eur）欧洲药事管理局（EDQM）2548日本药典（JP）日本公定书协会（PMRJ）246英国药典（BP）英国药典会实验室（BPCL）英国政府化学分析实验室（LGC）3109国外药品标准物质的研制和管理概况NationalInstitutesforFoodandDrugControl欧洲药典附录5.12referencestandards中定义标准物质广义上包含对照品、标准品和对照谱图，还可分为一级对照物质和二级对照物质，参考物质和有证参考物质。该导则规定了各种不同用途的标准物质的制备、生产、标签、储存和销售、再检测程序。美国药典在generalchapter11中对药品标准物质进行了规定。它将对照物质仅分为USPRS和USPAS（主要满足非药典内用途）两大类。并规定了标准物质的批号制度及正确使用方法等。国外药品标准物质的研制和管理概况NationalInstitutesforFoodandDrugControl1.国家药品标准物质的体系完善2.国家药品标准物质的质量保证3.国家药品标准物质的供应保障4.国家药品标准物质的正确使用二、我国药品标准物质的研制和管理NationalInstitutesforFoodandDrugControl1.《药品管理法》第三十二条规定：国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。2.《药品注册管理办法》第一百四十条规定：中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物质。中国药品生物制品检定所可以组织有关的省、自治区、直辖市药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质。1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl3.《药品注册管理办法》第一百四十一条规定：中国药品生物制品检定所负责对标定的标准物质从原材料选择、制备方法、标定方法、标定结果、定值准确性、量值溯源、稳定性及分装与包装条件等资料进行全面技术审核，并作出可否作为国家药品标准物质的结论。1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl4.《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》及“关于实施体外诊断试剂注册管理办法（试行）有关问题的通知”（国食药监办〔2007〕230号）文件中明确指出：“中国药品生物制品检定所负责组织体外诊断试剂国家标准品和参考品的制备、标定并提供”。1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl•国食药监人［2008］315号关于调整中国药品生物制品检定所内设机构及有关职能的批复一、内设机构调整二、内设机构职能调整三、主要职责1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl中国食品药品检定研究院标准物质管理处药品标准物质委员会秘书处标准物质制备室标准物质服务中心相关技术标定科室1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl•国食药监人［2011］431号《关于印发中国食品药品检定研究院（国家食品药品监督管理局医疗器械标准管理中心）主要职责内设机构和人员编制规定的通知》1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl中国食品药品检定研究院药品标准物质委员会秘书处NationalInstitutesforFoodandDrugControl1、2008年组建了新一届（第七届）药品标准物质委员会及其秘书处中国药品生物制品检定所组建了第七届药品标准物质委员会。委员会由所内外有关专家组成。委员会下设药品、生物制品、医疗器械、价格与分配4个分委员会，委员会秘书处设在标准物质管理处。1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl药品标准物质委员会职责①审定委员会的章程；②负责标准物质的技术审查和批准；③解决有关标准物质的技术问题；④审定标准物质的价格；⑤审定标准物质管理规定和技术规范；⑥处理其它有关标准物质事宜。1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl•国家药品标准物质管理程序依据药品标准制定研制计划原料选择分装标定合格报告审批项目负责人—室技术负责人—标化所技术负责人—标准物质委员会专家审核外包装贮存（按规定条件）审核通过供应部门1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl原料的采购技术标定和审核分装包装仓库的管理供应服务国家药品标准物质管理1.国家标准物质体系不断完善NationalInstitutesforFoodandDrugControl国家药品标准物质的基本特性：稳定性均匀性准确性2.国家药品标准物质的质量保证NationalInstitutesforFoodandDrugControl•国家药品标准物质质量体系研制、制备计划的制定(1)首批研制项目申请及可行性审批原料选择与检验(1)原料的审核（2）原料主要检验指标及检验结果分装(1)分装环境的控制（2）分装品种、规格、数量作业指导书标定、定值(1)抽取代表性样本（2）仪器设备保持良好工作状态（3）标定依据、标定方法、数据处理、定值原则（4）标准物质研制报告稳定性核查研制报告的审批包装、入库保存供应用户信息反馈(1)不同时间间隔，不稳定特性量值的核查(1)研制报告的审评程序（2）研制报告的审批(1)研制报告审批后，再进行包装、入库（2）确保适当的保存设施及条件(1)标准物质供应室（2）经认可的二级供应网络(1)收集用户对质量、品种、服务的信息（2）采取纠正措施，并向管理层汇报2.国家药品标准物质的质量保证NationalInstitutesforFoodandDrugControl化学对照品标定程序与标定项目基本信息理化检测结构确证定值稳定性实验汇总结论1.结构式、分子式、CAS号2.原料来源、数量、分装3.各国药典收载情况4.标定拟采用的标准方法1.TLC纯度分析2.HPLC纯度分析3.干燥失重4.水分5.炽灼残渣6.熔点7.比旋度8.TGA测定9.残留溶剂10.引湿性试验11.……UV、IR、MS、NMR综合上述结果，作出可否满足药品标准用途的结论1.质量平衡法（协作标定）2.外标法3.容量法4.DSC等期间核查要求的测定项目技术要求NationalInstitutesforFoodandDrugControl首批对照品标定项目：UVIRNMRMS元素分析X－射线衍射官能团分析2.国家药品标准物质的质量保证NationalInstitutesforFoodandDrugControlHPLC(DAD)GCTLCCEDSC相溶度法UV、IR、NMR滴定旋光度水分、残留溶媒、干燥失重2.国家药品标准物质的质量保证NationalInstitutesforFoodandDrugControl首批药品标准物质的建立原则✏新建标准物质必须考虑其制备、标定、保存和分发使用的可能性✏专属性强、稳定性强、可大量制备NationalInstitutesforFoodandDrugControl✏质量控制标准中所收载的药品标准物质要具有可行性、适用性。✏质量控制标准要有可靠性首批药品标准物质的建立原则NationalInstitutesforFoodandDrugControl国家药品标准物质的定值方式用高准确度的绝对或权威测量方法定值用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法定值多个实验室合作定值使用一种高精密度方法与已知的一级标准物质直接比较的方法2.国家药品标准物质的质量保证NationalInstitutesforFoodandDrugControl质量平衡法（100.0–水分–残渣–溶剂）x色谱纯度100量值（%）=化学对照品定值影响化学对照品定值准确性的因素：①HPLC纯度②水分值③炽灼残渣④残留溶剂⑤引湿性⑥稳定性监测化学对照品的赋值原则WHOUSPEP中国质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法NationalInstitutesforFoodandDrugControlUSPEPWHO中国质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法EP：X(%)=(100.0–水分/溶剂)x色谱纯度/100冻干：硫酸长春地辛5.11mg/瓶（根据原料纯度、水分）WHO：X（%）=（100.0–水分–残渣）x色谱纯度/100USP：X(%)=(100.0–水分/溶剂)x色谱纯度/1002.国家药品标准物质的质量保证NationalInstitutesforFoodandDrugControl协作标定——《药品标准物质技术规范》《药品标准物质协作标定技术要求》•国家药品标准物质量值测定选择的定值方法应考虑到其相关药品标准及预期的用途，可采用多个实验室协作标定。•参加协作标定的实验室应具有检测药品标准物质的必备条件，每个实验室采用统一的测量方法。协作实验