第三章 单基因病

1Chapter3MendelianInheritance单基因病2本章重点提示概念：基因座、等位基因、纯合子、杂合子、基因型、表现型、共显性、复等位基因、外显率、表现度、早现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传AD、AR、XD、XR系谱特点、代表疾病AD遗传的类型（ABO血型）动态突变的代表疾病系谱分析：（1）绘制系谱；（2）确定遗传方式；（3）说明判断依据；（4）写出先证者及双亲基因型线粒体DNA的遗传特点代表性线粒体遗传病3本章介绍主要内容:遗传学基本定律常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X连锁显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传线粒体遗传41.遗传学基本术语基因座（Locus）:指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因.等位基因（Alleles）:在同源染色体的同一基因座上的的基因.复等位基因（MultipleAlleles）:在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因.IAIBi5纯合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子（Homozygotes）杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote）6复合杂合子（Compoundheterozygote）一个个体在一个特定的位点上有两个不同的突变等位基因，称为复合杂合子。双重杂合体（Doubleheterozygote）：在两个不同位点上每个位点带有一种突变等位基因的个体，称为双重杂合体7基因型（Genotype）：是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。AAAaaa表现型（Phonotype）：是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。8显性（dominant）：等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。隐性（recessive）等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因，这一基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时才表现出性状。显性隐性92.遗传学基本定律分离律自由组合律连锁互换律10豌豆自花受粉11实验材料的选择---豌豆的性状12分离律2、解释P园X皱RRXrrF园X园RrXRrRrRr配子形成1：1F2园X皱RRRrRrrr基因型3：11：2：1基因型比3：1表现型比1、实验133、假说假说：C中含有控制性状发育的遗传因子；体细胞中遗传因子成对存在，如RR，rr；生殖C成熟过程中，成对的Gene彼此分离，生殖C中只有成对中的一个；受精后合子中又恢复成对状态。144、验证5、结论测交:F1与亲代双隐性杂交.RrXrrRrrRrrr1:1生物在形成生殖C时，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的生殖C，称为分离律，即Mendal第一定律。15自由组合律•实验:P黄圆x绿皱•F1黄圆x黄圆•F2黄圆黄皱绿圆绿皱表现型9:3:3:1表现型比4:2:2:1基因型比解释:YYRRxyyrrYyRrxYyRr16YRYryRyrYRYryRyrYYRRYYRrYyRRYyRrYYRrYYrrYyRrYyrrYyRrYyRryyRRyyRrYyRrYyrryyRryyrr解释：YYRRXyyrrYyRrXYyRrYRYryRyr配子17验证与结论YyYryRyryrYyRrYyrryyRryyrr1：1：1：1黄园黄皱绿园绿皱生物在配子形成过程中，不同对的Gene独立行动，可分可合是随机组合的，称为Mendel第二定律F1YyRrXyyrrp18连锁与互换律果蝇杂交实验------完全连锁19雌黑身残翅(bbvv)灰身长翅(BBVV)灰身长翅(BbVv)50%黑身残翅(bbvv)灰身长翅(BbVv)雄黑身残翅(bbvv)50%20连锁实验：P灰长BBVVXbbvv黑残F1灰长♂BbVvXbbvv♀黑残♀♂F2灰长BbVvbbvv黑残1：1分析：BV，bv分别连锁在一起，只能形成两种配子，这种现象叫完全连锁（completelinkage）连锁：位于一条染色体上邻近位置的Gene表现相伴随遗传的现象，称为连锁。连锁群：位于同一条染色体上的GENE彼此间必然是相互连锁的，构成一个连锁群（linkagegroup）21果蝇杂交实验------不完全连锁—互换22雄黑身残翅(bbvv)灰身长翅(BbVv)42%黑身残翅(bbvv)42%灰身长翅(BBVV)黑身残翅(bbvv)灰身长翅(BbVv)雌灰身残翅(bbvv)8%黑身长翅(bbvv)8%23实验:灰长BbXbbVvvv雌性雄性BbBbVvvVBbbbBbbbbVvvvvvVvv灰长黑残灰残黑长41.541.58.58.583%亲本型17%交换型分析:BV和bv之间发生了互换,形成了新的连锁关系,叫不完全连锁，既互换。24结论：在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为互换。互换率：等位基因之间发生交换的频率。与等位基因之间的距离有关。距离大互换；距离小互换1%互换率=1cM25单基因病遗传病是受一对等位基因控制,其突变引起的疾病。它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。26目前,孟德尔方式遗传的人类表现型超过5000种,大约4000种与人类有关,约600种已经证明有一种或几种疾病由突变引起的。一半以上是AD性状，36%是AR性状，约10%为X连锁遗传。27常染色体疾病：如编码疾病的基因位于22对常染色体上或者位于与性别无关的染色体上，称为常染色体疾病。X连锁遗传病：如编码的突变基因位于X染色体上，称为X连锁遗传病。显性遗传：杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。隐性遗传：只有个体突变的等位基因纯合时才能表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子）28大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达系谱一词来源法语：“pieddegrme”。英文pidgree。先证者（Proband）:家系中第一个被确诊的患者。29SymbolsMALE,UNAFFECTEDFEMALE,AFFECTEDMALE,DECEASEDMATINGCONSANGUINEOUSMATINGTHREEMALES,TWOFEMALESTHREEINDIVIDUALS,SEXNOTSPECIFIEDMALE,HETEROZYGOUSFORAUTOSOMALRECESSIVETRAITFEMALE,HETEROZYGOUSFORX-LINKEDRECESSIVEDIZYGOTIC(NON-IDENTICAL)TWINSMONOZYGOTIC(IDENTICAL)TWINSSPONTANEOUSABORTION(MISCARRIAGE)STILLBIRTHPREGNANCY30一.常染色体显性遗传（Autosomaldominantinheritance—AD）概念：致病基因位于常染色体上（1—22），伴随常染色体的传递而遗传，其致病基因是显性的，称为AD。31AutosomalDominantInheritance3212IIIIII123456789101112123456789101112•连续遗传，均为杂合子发病；•同胞发病近1/2男女发病几率均等；•双亲之一为患者；一例A型短指症系谱33AD的特点:1)连续遗传或垂直传递;2)双亲之一受累，子代1/2可能发病，男女发病均等；3）双亲无病后代则不发病。分析系谱的三要素：首先，确定遗传方式；其二，说明判断根据；第三，写出先症者及父母的基因型。除A型短指症外，常见的AD还有遗传性结肠癌，多囊肾病，进行性舞蹈病和多发性神经纤维瘤,家族性高胆固醇血症等。34二、常染色体显性遗传的不同类型1、完全显性：杂合子（Aa）和纯合子（AA）患者在表型上无差别2、不完全显性3、共显性4、不规则显性5、延迟显性6、早现遗传7、从性遗传和限性遗传35（一）、不完全显性/半显性杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。家族性高胆固醇血症是AD，特点为血中胆固醇含量增高。多为杂合子发病。正常：150～250mg/dl杂合子：300～600mg/dl1/500，40~60岁,冠心病。纯合子：600～1200mg/dl1/000000，20~30岁,死于心肌梗死或猝死。36家族性高胆固醇血症家系37LDL受体途径38LDL受体基因定位：19p13.1-13.3基因全长45kb含18个外显子mRNA为5.3kb分子量为160kD属于整合膜蛋白39LDL受体突变40（二）共显性问题共显性遗传：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传（co-dominantinheritance)如人类的ABO血型系统呈共显性遗传，受控于3个等位基因—复等位基因复等位基因：在一个群体中，一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因。但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因.ABO血型系统的复等位基因：IAIBi41IA、IB对i为显性，IA、IB为共显性ABO血型IAIA和IAi—决定A抗原—A型血IBIB和IBi—决定B抗原—B型血ii—决定H物质—O型血IAIB—决定A、B抗原—AB型血根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：B？O42双亲血型子女可能血型子女不可能血型•AA•AO•AB•AAB•BB•BO•BAB•ABO•ABAB•OO•A,O•A,O•A,B,AB,O•A,B,AB•B,O•B,O•A,B,AB•A,B•A,B,AB•O•B,AB•B,AB•-•O•A,AB•A,AB•O•AB,O•O•A,B,AB43（三）不规则显性杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现出相应的表型，也可以不表达相应的表型，而且表现的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性。患儿的亲代可能是外显率降低的原因代表疾病：遗传性红斑性肢痛病Marfan综合征神经纤维瘤I型44外显率（penetrance）：是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。一般用百分率（%）表示。杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显.低于100%的外显率，称外显不全。不全外显中,外显率高的可达70～80%，低者仅为20～30%。对一个个体来讲外显率表现为“全和无”现象。杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现隔代遗传现象。45定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的。例如：红斑性肢痛病外显率9/10---90%未外显46不规则显性的另一原因是表现度不一致。表现度（variableexpressivity）：是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响。遗传背景：基因组中决定表型的主基因之外的其他基因。修饰基因（modifiergene）：是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。例如：Marfan综合征，神经纤维瘤I型。47MarfanSyndrome身材瘦高，皮下脂肪少指细长晶状体向上半脱位48MarfanSyndrome指趾细长（蜘蛛脚样）左心房、左心室、右心房明显扩大49Marfan综合征17岁男孩原纤蛋白基因突变50MarfanSyndromeseveremildunknownabsentdeathcardiaceyeskeleton51I型神经纤维瘤的各种表现52（四）延迟显性常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。例如：遗传性