骨关节炎的药物治疗-解放军总医院陈继营教授

解放军总医院骨科医院陈继营骨关节炎的药物治疗骨关节炎(Osteoarthritis,OA)多种因素定义关节软骨纤维化皲裂溃疡脱失关节疾病正常骨关节炎骨关节炎----软骨退行性变病因—尚不明确•年龄•肥胖•炎症•创伤•遗传因素•……发病因素性别女性＞男性种族西方人髋OA高东方人膝OA高白种人＞黑种人II型胶原基因遗传失调其它骨关节遗传失调遗传因素年龄增长体重超标妇女雌激素的减少(绝经后)发展性和获得性骨关节疾病既往史：关节手术非遗传因素肥胖-超重增加负重关节压力代谢因素损伤关节雌激素水平变化50岁以前男性OA＞女性50岁以后女性手髋和膝OA＞男性雌激素水平的变化可能与OA有关•能降低OA发生发展•改善临床症状雌激素替代职业关节外伤体育活动环境因素职业脊柱膝跖趾关节腕病理特征病理特征进行性关节软骨消失关节边缘骨反应性增生软骨下骨增生硬化囊性变好发部位负重大活动多的关节膝髋腰椎手踝颈椎骨关节炎分类原发性骨关节炎多发生于中老年无明确全身或局部诱因与遗传和体质因素有一定关系继发性骨关节炎可发生于青壮年可继发于创伤炎症关节不稳定慢性反复的积累性劳损或先天疾病临床表现症状和体征实验室检查X线检查临床表现仅1/3患者影像诊断OA且有症状影像诊断OA且有症状症状影像症状和体征关节疼痛及压痛初期轻/中度间断性隐痛晚期出现持续性疼痛或夜间痛关节局部有压痛伴关节肿胀时尤为明显关节僵硬晨僵活动后缓解气压低或湿度大时加重常几至十几分钟很少30min关节肿大手部关节可出现Heberden结节和Bouchard结节部分膝关节也会造成关节肿大骨摩擦音（感）多见于膝关节关节无力、活动障碍行走时软腿或关节绞锁不能完全伸直或活动障碍膝内翻膝外翻畸形手骨关节炎指间关节远近段膨大实验室检查血常规蛋白电泳免疫复合物血清补体等一般在正常范围伴有滑膜炎C反应蛋白(CRP)和血细胞沉降率(ESR)可轻度升高继发性OA患者原发病的实验室检查出现异常X线检查非对称性关节间隙变窄软骨下骨硬化和（或）囊性变关节边缘增生和骨赘形成或伴不同程度的关节积液部分关节内可见游离体或关节变形影像诊断关节间隙不对称关节间隙狭窄影像诊断关节间隙不对称狭窄增生骨赘软骨下囊性变OAX-线冠状面内翻/外翻矢状面屈曲挛缩髌骨位置轴状面髌骨倾斜/半脱位关节镜诊断正常X线未显示的病变OA治疗OA的治疗非药物治疗患者教育减少危险因素药物治疗对症治疗改善病情治疗（DMOADs：Disease-ModifyingOsteoarthritisDrugs）手术治疗药物对症治疗----镇痛治疗•局部药物治疗•全身镇痛药物－对乙酰氨基酚－非甾体抗炎药（NSAIDs）－其他止痛剂•关节腔注射•NSAIDs乳胶剂、膏剂、贴剂(扶他林等)•非NSAIDs擦剂（辣椒碱等）局部药物治疗•有效缓解关节轻中度疼痛•中重度疼痛局部药物与口服NSAIDs联合使用•不良反应轻微手和膝关节OA采用口服药前建议首先选择局部药物治疗局部药物治疗全身性药物治疗APS美国疼痛协会关节炎疼痛治疗指南手术关节炎病情恶化(在出现严重关节炎变形和进展性肌萎缩前)首选COX-2特异性抑制剂次选非选择性消炎镇痛药+胃粘膜保护剂阿片类镇痛药对乙酰氨基酚关节炎轻度疼痛OA/RA引起的中、重度疼痛疼痛缓解不理想2002.3.15APSAnnualMeetingAmericanPainSocietyReleasesNewClinicalGuidelineforTreatmentofArthritisPain2002全身镇痛药物治疗•用药前风险评估关注潜在内科疾病风险•根据患者个体情况剂量个体化•尽量使用最低有效剂量避免过量用药及同类药物重复或叠加使用•用药3个月根据病情检查血大便常规大便潜血及肝肾功能每日最大剂量不超过4000mg全身镇痛药物用药方法美国风湿病学会推荐对乙酰氨基酚是骨关节炎关节止痛的首选药物•对乙酰氨基酚效果不佳权衡胃肠道肝肾心血管疾病风险参阅说明可用NSAIDs•胃肠道不良反应的危险性较高者可选用非选择性NSAIDs+H2受体拮抗剂/质子泵抑制剂/米索前列醇等胃黏膜保护剂选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物非选择性NSAIDs•抑制COX-2发挥抗炎作用•抑制COX-1引发不良反应•增加胃肠道、心肾不良反应风险并引起血小板功能障碍AdaptedfromNeedlemanPetal.JRheumatol.1997;24(Suppl49):7.花生四烯酸COX-1(基础酶)COX-2(诱导酶)胃肠道肾脏血小板炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞非选择NSAIDs抑制剂选择性COX-2抑制剂•选择性抑制COX-2发挥抗炎作用•心肾不良反应风险•减少GI不良反应NSAIDs治疗上消化道危险因素的评估（高危）1．高龄（年龄＞65岁）2．长期应用3．口服糖皮质激素4．上消化道溃疡、出血病史5．使用抗凝药6．酗酒史NSAIDs治疗心脑肾危险因素的评估（高危）1．高龄（年龄＞65岁）2．脑血管病史（有过中风史或目前有TIA）3．心血管病史4．肾脏病史5．同时使用血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂6．冠脉搭桥术围手术期（禁用NSAIDs）NSAID的用法用药个体化药物剂量剂型半衰期中小剂量退热止痛大剂量抗炎不同时使用两种NSAID具有肾脏危险因素慎用或不用NSAID有胃肠道危险因素加用预防溃疡病的药物注意与其它药物的相互作用WHO三阶梯治疗原则按阶梯治疗口服给药按时给药（不是PRN)个体化给药注意具体细节:用药＋量达到最好效果，副作用又小镇痛用药时应注意几点镇痛药+抗焦虑药尤以用于慢性疼痛患者慢性疼痛病人中60%—70%有心理障碍（焦虑、抑郁）康复中，要注意适当用冷敷镇痛药+胃复安NSAIDS+胃保护药物镇痛药+睡眠药物外用药物NSAIDs无效或不耐受其他镇痛药物•曲马多（氨酚曲马多）•阿片类镇痛剂•对乙酰氨基酚•阿片类的复方制剂•透明质酸钠口服药物疗效不显著可联合关节腔注射透明质酸钠类黏弹性补充剂抽吸关节液关节腔注射透明质酸钠•临床疗效与改善润滑有关•内源性HA在保持关节功能方面起重要作用•一项研究对透明质酸对OA的治疗作用机制进行了研究滑膜基因表达IL-1mRNA表达473bp对照分级N.T.组透明质酸组24124657bpMMP-3mRNA表达对照分级N.T.组透明质酸组24124•IL-1和MMP-3mRNA表达条带亮度降低，说明其表达受到明显抑制临床疗效结果•63项研究-随诊:1天1年-37项研究:安慰剂对照-9项研究:与关节内糖皮质激素注射比较-5项研究:NSAID对照结果•与安慰剂对比的汇总分析证明了HA的疗效•注射5至13周后，与基线水平相比，疼痛改善11%至54%•长期疗效优于关节内糖皮质激素注射作者得出的结论•HA是治疗膝关节OA的有效治疗-疼痛-功能-总评价•注射后5-13周疗效最明显•不同产品的疗效是不同的•安全性好关节腔注射糖皮质激素对NSAIDs药物治疗4~6周无效的严重OA或不能耐受NSAIDs药物治疗持续疼痛炎症明显者可行关节腔内注射糖皮质激素若长期使用可加剧关节软骨损害加重症状不主张随意选用关节腔内注射糖皮质激素更反对多次反复使用，一般每年最多不超过3～4次目前可能为DMOADs的药物IL-1抑制剂氨基葡萄糖安必丁（双醋瑞因）鳄梨大豆未皂化物抗骨质疏松药物双磷酸盐雷尼酸锶降钙素硫酸软骨素MMP抑制剂多西环素硫酸氨基葡萄糖氨基葡萄糖：硫酸氨基葡萄糖治疗OA的真正作用机制近来阐明了硫酸氨基葡萄糖的作用机制，与抑制细胞内IL-1信号传导通路从而抑制IL-1激活的基因表达有关.Largoetal,OsteoarthritisCartilage2003;11:290-8该作用机制支持硫酸氨基葡萄糖只要在体循环和关节内达到足够的浓度，就同时具有改善OA症状和结构的作用.p50p65细胞核转录mRNAI-B降解NF-Bp50p65I-B胞浆IL-1GS抑制细胞内IL-1信号传导通路和基因表达COX-2,iNOS,细胞因子,黏附分子,MMPs:炎症组织降解IB激酶AKTMAPKsPGSGS的症状缓解作用RICHYF,BRUYEREO,ETHGENO,CUCHERATM,HENROTINY,REGINSTERJY.StructuralandSymptomaticEfficacyofGlucosamineandChondroitineSulfateinKneeOsteoarthritis:AComprehensiveMeta-Analysis.ArchIntMed2003;163:1514-22氨基葡萄糖治疗OA的荟萃分析氨基葡萄糖vs安慰剂-疼痛-Towheedetal,CochraneDatabase2005;issue2硫酸氨基葡萄糖改善骨关节炎结构的长期临床研究•2项长期（3年）随机、安慰剂对照、双盲临床研究结果显示，硫酸氨基葡萄糖是第一个被证实能够延缓OA结构、功能和症状进展的药物ReginsterJYetal,Lancet2001PavelkaKetal,Arch.Int.Med.2002#3316主要疗效判断指标•结构改变:在入选时和3年中每年按标准技术拍摄双膝在承重、膝关节完全伸展状态下的前-后位X光片.阅片目测胫-股关节内侧的最小关节间隙（JSW）.在研究01中,同时采用数字显像分析来测量平均JSW.在研究02中,采用Atlas评分对OA的继发放射学表现(骨赘)进行评估.#3318*01-ReginsterJYetal,Lancet2001;357:251-56**02-PavelkaKetal,Arch.Int.Med.2002;162:2113-2123每年完成研究患者的关节间隙狭窄情况(均值和SEM)0123Years-0.4-0.3-0.2-0.1-0.00.10.20.30.4Changeinjointspacewidth(mm)#3260GlucosaminesulfatePlacebo**†PAVJSNAC.FWP#3277No.ofPATIENTSGlucosamineSulfate846865Placebo835755PavelkaKetal,Arch.Int.Med2002;162:2113-2123硫酸氨基葡萄糖安慰剂关节间隙的变化mmp=0.013/Number-Needed-to-Treat(NNT)=715%30%0%5%10%15%20%25%30%%ofpatients硫酸氨基葡萄糖(n=106)安慰剂(n=106)ReginsterJYetal,Lancet2001;357:251-65%14%0%2%4%6%8%10%12%14%%ofpatients硫酸氨基葡萄糖(n=101)安慰剂(n=101)PavelkaKetal,ArchInternMed.2002;162:2113-23p=0.05/Number-Needed-to-Treat(NNT)=113年研究结束时，严重关节间隙狭窄(JSN0.5mm)的发生率对在3年的临床试验中完成12个月以上观察的患者平均5年的随访中，行全膝置换术的总发生率安慰剂(N=131)硫酸氨基葡萄糖(N=144)相对危险(95%CI)P进行全膝置换术的患者数19(14.5%)9(6.3%)0.43(0.20to0.92)0.024Bruyereetal,OsteoarthritisCartilage2007;硫酸氨基葡萄糖和目前的临床指南在EULARpracticeguidelines治疗膝OA(2003)指南中,硫酸氨基葡萄糖对OA症状治疗的证据评分最高(1A),推荐力度和研究质量为AOARSIrecommendations治疗髋和膝OA推荐(2007年8月):硫酸氨基葡萄糖的疗效优于安慰剂，是最有效的治疗药物(ES=0.45)，而HCl氨基葡萄糖则否。UKNationalInstituteforHealthan