华法林剂量的调整

非瓣膜性房颤的抗凝治疗首都医科大学附属北京安贞医院马长生左心耳血栓左心房血栓的抗凝治疗ChengTO.PercutaneousBalloonValvuloplasty,1992,p280血栓栓塞性脑卒中非瓣膜房颤脑卒中的危险研究年龄年卒中发生率%RR房颤患者非房颤患者Framingham，USA704.10.745.6Shibata,Japan655.00.905.6Reykjavik,Iceland521.60.237.1Whitehall,UK601.80.266.9非瓣膜性房颤脑卒中的发病率0246810年卒中率%60岁60-70岁71-80岁80岁低危人群高危人群•胡大一等全国18家医院病例对照研究，我国房颤脑卒中的患病率为24.8%•马长生等北京地区非瓣膜病房颤脑卒中回顾性前瞻研究，年缺血性脑卒中发生率为5.3%左心耳血栓的检出：经食管超声心动图（TEE）的意义•敏感性：100％；特异性：99％•还可用于检测左心耳的大小、形态Al-SaadyNM,etal.Heart,1999,82:547-555华法林抗凝的强度？阿司匹林的剂量？对于蒙古人种（中国人、日本人、朝鲜人……），目前尚没有来自循证医学的证据，有关试验正在进行…•适宜的INR可能较白色人种低（1.8~2.2?）•Aspirine:100~150mg?高加索人种的资料01234567严重出血脑卒中INR2.2-3.0INR1.5-2.1•日本房颤脑卒中二级预防试验•入选患者115例•随访685±423天后试验提前中止•对年龄大的患者，还没有证据支持改变靶目标值抗凝强度的选择华法林降低房颤患者脑卒中的危险抗凝治疗现状•在美国，适合抗凝治疗的患者中，1/3左右的患者没有用华法林，而应用华法林的患者中，半数以上的患者没有正规的监测•中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查中，住院患者的抗凝治疗率仅为6.6%•胡大一等进行的全国人群流行病学调查发现，我国房颤患者抗凝治疗率只有2%抗凝治疗在临床实践中实际情况•服用华法林的6320例患者中，血栓栓塞事件的发生率为1.17/100人年，而未服用华法林的患者中，血栓栓塞事件发生率为2.03/100人年，华法林使治疗组患者发生血栓栓塞的危险性降低了51%•应用华法林的患者颅内出血的发生率虽有轻度升高（0.46/100人年VS0.23/100人年），但两组的绝对差别并不大。•胃肠道大出血和其他部位出血的发生率在服用和未服用华法林的患者没有差别。JAMA2003;290:2685-2692华法林的起始剂量•指南推荐以人群平均维持剂量（在美国约为5mg/日）开始华法林治疗。我们既往的研究资料中，华法林的平均维持剂量为3mg•53例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，分别以5mg和3mg起始华法林的治疗•连续服用1周后，5mg组71.4%的患者INR达目标范围，3mg组仅有44.0%的患者INR达标华法林起始应用后INR的监测指南推荐华发林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内资料显示，开始服用华法林后4天内无一例患者INR超过目标值，在此期间没有必要频繁监测INR•INR5，临床上无明显出血，可将华法林减量或停服一次•INR在5-9之间，可停用华法林l-2次；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1-2.5mg）•INR9但临床上无明显出血，可口服维生素K13-5mg，INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用•有严重出血或华发林过量（INR20）时，可应用维生素K110mg，静脉输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物华法林应用过量时的处理•出血问题的处理–需要根据出血程度不同，逆转抗凝效果–维生素K补充过多，会在肝脏蓄积，使患者在1周内对华法林没有反应–如出血发生在INR超过治疗范围时，对血栓栓塞高危患者，一旦出血中止，造成出血的原因纠正，就应开始应用华法林–如出血的危险持续存在，可考虑将INR的目标值下调0.5华法林的应用华法林过量时INR的回落情况INR在3~4之间者，平均需要停药2天，对INR4.0者，需要停药4~5天。华法林维持阶段剂量的调整（以靶目标2-3为例）INR剂量调整1.5每周剂量增加20%，一次补足一周的20%1.5-1.9每周剂量增加10%2.0-3.0不变3.1-3.9不变，一周后复查，如仍在此水平，每周剂量减少10-20%4.0-5.0停用一次，每周剂量减少10-20%，2-5天后复查注意：华法林剂量调整后数天INR才会变化，故剂量调整不要太频繁•53例患者华法林应用的剂量范围：1mg~6.5mg，平均2.98mg•年龄≥75岁的患者，华法林的平均维持剂量（2.3mg）显著低于年龄75岁患者（3.02mg）•女性患者华法林的平均剂量（2.2mg）显著低于男性患者（3.62mg）华法林治疗个体化问题华法林治疗个体化问题•病例举例•男性，41岁，在我院诊断为扩张型心肌病、心房颤动、心功能Ⅳ级，入院后给予华法林抗凝治疗，经反复调整华法林剂量，最后华法林的维持剂量稳定在9mg/d，患者的INR控制在平均2.0左右•病例举例•女性，因肺栓塞开始华法林抗凝治疗，经反复调整华法林用量后，最后以1mg，隔天一次维持，INR控制在2.4～2.5手术患者的抗凝治疗•多数病人术前4-5天停用华发林，使手术时INR降到正常（1.2）。•术前、术后华发林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。•栓塞中危病人术前肝素的预防剂量为5000U（或低分子量肝素3000U）Q12h•栓塞高危病人术前肝素15000U或低分子量肝素100U/kgQ12h，术前5小时停用•栓塞低危病人（如房颤），可将华发林于术前4-5天减量，使INR降到正常或接近正常术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华发林4-5天，直到INR达到目标范围手术患者的抗凝治疗•病例举例•患者女性，48岁，风湿性心脏病史24年，持续性心房颤动病史2年余，既往有右上肢动脉栓塞史，术后服用华法林，INR控制在2.0左右。2002年2月为行永久起搏器植入术，术前停用华法林2天，术后第2天开始华法林抗凝治疗，剂量为术前维持剂量3mg/天，2月14日晨起患者感右上肢无力，构音欠清，右侧中枢性面舌瘫，测INR为1.7，上述症状于24小时内恢复，头颅CT检查未见异常，考虑为短暂脑缺血发作（TIA）手术患者的抗凝治疗影响华法林作用的药物•病例举例•男性，35岁，扩张性心肌病、心力衰竭病史4年，持续性房颤病史6月，食道超声心动图示左房内血栓。住院后开始给予华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2ivdripbid，6天后INR达3.5，停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐渐降至1.56，将华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，INR控制在1.90食物中VitK的含量•VitK的日需要量为65-80μg•食物VitK含量（μg/100g）元荽熟1,510生310西芹熟900生540菠菜438甘蓝145莴苣120-210青豆47豌豆23芹菜12花菜10黄瓜、西红柿、土豆、豆腐等10•食物VitK含量（μg/100g）苹果（带皮）60苹果（削皮）0.4其他水果20蛋2肉、鱼5食物中VitK的含量华法林治疗期间出血并发症的发生情况•收集2002年４月至2003年７月在我院就诊的房颤患者572例，其中22例在抗凝治疗期间发生严重出血并发症•结果：22例患者中，出血时INR3.0的患者4例，其余患者出血时INR均在3.0以下•Logistic回归分析发现慢性肝病（OR5.34）、收缩压≥160mmHg（OR6.80）、年龄70岁（OR4.65）是抗凝治疗期间发生出血并发症的独立危险因素。患者的教育–为什么要用华法林，是否需要终身治疗–为什么服药剂量一定要遵照医嘱–监测INR的必要性和INR的目标范围–保持食物中VitK含量一致的重要性–慎用其他药物，包括阿司匹林、中药制剂–避免过量饮酒或酒精摄入量的变化–在服用华法林时注意避孕–告知患者华法林的不良反应及如何识别出血的征象–什么情况下需要和医生联系•自我监测自我管理优于医生传统治疗–自我管理的患者，平均每4天监测一次INR，92%的病人获得满意的抗凝疗效，年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9%–医生管理的患者每19天监测一次，只有59%的INR在治疗范围内。年出血率为10.9%，血栓栓塞年发生率为3.6%•抗凝治疗门诊提高抗凝治疗的有效性和安全性，患者INR在治疗范围的时间大大提高，接近于自我管理的患者华法林的应用LAA堵闭器的植入过程NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217SPORTIF系列试验•SPORTIFIII（n=3410）和SPORTIFV（n=3922）•随机分为华法林组和Ximelagatran组•Ximelagatran剂量：36mgBid；华法林抗凝强度：INR2~3•主要终点：脑卒中和体循环栓塞事件•两组的脑卒中和严重出血并发症发生率差异无显著性•Ximelagatran组总出血事件发生率和联合终点事件发生率均低于华发林组•华发林临床应用50余年将告终结！AHA,2003SPORTIF-III试验2.31.61.81.30.50.23.23.200.511.522.533.5卒中/外周血栓事件主要出血事件颅内出血死亡WarfarinXimelagatran%Ximelagatran组的肝酶异常发生率（6.5%）显著高于华法林组（0.7%）ClelandJGF,etal.EuroJHeartFailure,2003,5:391-8