华法林的临床应用

华法林的临床应用1主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用2一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用主要内容3•凝血是一个十分复杂的过程，把这个过程全部背下也曾深深困扰过许多医学生和医师。•这个过程由一系列环环相扣的反应构成，常被形象地成为“凝血瀑布”。•凝血的关键在于将凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纤维蛋白凝块形成。而激活凝血酶就需要多个凝血因子的通力合作口服静脉XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005华法林直接凝血酶抑制剂普通肝素/低分子肝素抗凝血酶抗凝治疗药物5华法林的故事1921年，在加拿大和美国北部的很多牧场中牛羊们突然间变得非常脆弱，伤口出血后血液无法正常凝固。加拿大兽医病理学家FrankSchofield推测是发霉的牧草（野苜蓿）造成了牲畜的凝血功能障碍。斯科菲尔德把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子，结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血，而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙，由此证实了自己的猜想。1940年，化学家卡尔·保罗·林克（KarlPaulLink）从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，并确定了它的结构。这是一种双香豆素类的物质FrankSchofieldKarlPaulLink这种物质发现以后的最初几年，把它做成了老鼠药。为了让老鼠药的药劲更大，林克对双香豆素进行结构改造，于1948年得到了一种更强效的抗凝物质，并把它命名为华法林。至此，本文的主角正式登场。此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。华法林—曾经的“毒药”“住手！我能再试试华法林吗？”华法林—曾经的“毒药”8在很长时间内，华法林都是颇受欢迎的鼠药，直到现在仍有使用。1951年，一名失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀。不知是他的幸运还是不幸，这位老兄被送到医院，经过维生素K治疗以后就完全康复了。于是，人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年，华法林被正式批准用于人体。从此，抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。1953年，前苏联领导人斯大林病逝，根据其死亡前的出血症状，美国情报机构认为，可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。纯的华法林是白色无味粉末，很适合用来下毒。1955年美国总统艾森豪威尔患急性心肌梗死，也曾用此药进行抗凝治疗。药理作用机制10华法令在肝脏微粒体内抑制维生素K环氧化物还原酶维生素K促使维生素K依赖性凝血因子羧基化加速血液凝固结合于磷脂表面在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓的脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小或消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）的作用的结果。药物代谢动力学华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高口服90分钟后达血药浓度峰值半衰期36-42小时与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白，98%~99%）胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响12主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用13与华法林相互作用的食物和药物与本品合用能增强抗凝作用的药物•与血浆蛋白的亲和力强：喹诺酮类、磺胺类、非甾体抗炎药•抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低•抑制维生素K依赖凝血因子合成：二代、三代头孢菌素、甲状腺素•干扰血小板功能：氯丙嗪、苯海拉明、阿司匹林和高剂量青霉素•中草药（丹参、龟苓膏）富含维生素K的食物减弱本品抗凝作用•绿叶蔬菜、蛋黄、猪肝、绿茶等与华法林相互作用的食物和药物证据类型增强抑制无作用I类酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的类固醇，西米替丁，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟康唑，异烟肼（600mg/d）,甲硝唑,咪康唑,奥美拉唑,保泰松,炎痛喜康,普罗帕酮,普萘洛尔,苯磺唑酮巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘(胺)青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K的食物，合维生素制剂酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟西汀，痛力克，美托洛尔II类扑热息痛，水合氯醛,环丙沙星，右丙氧芬，双硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四环素，流感疫苗双氯青霉素布洛芬，酮康唑III类阿司匹林，双异丙吡胺，5-氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类硫唑嘌呤，环孢霉素A，芳香维甲酸，曲唑酮Ⅳ类头孢菌素，先锋霉素Ⅴ，吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑地尔硫卓，烟草，万古霉素15华法林的个体差异华法林的临床反应有很大的个体差异及种族差异，用药剂量可以相差20倍左右维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1），和细胞色素P4502C9（CYP2C9）基因多态性可以解释约60%华法林剂量个体差异---CYP2C9和VKORC1已经商品化16疾病状态：肝功能异常（包括心源性肝损害）：凝血因子合成减少，华法林作用增强。发热、甲亢等高代谢状态时，华法林作用增强。呕吐、腹泻可影响药物吸收。主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用18初始剂量建议中国人的初始剂量为1-3mg目标值可维持在1.6～2.5（INR2～3)不建议给负荷剂量(蛋白C↓，高凝，血栓）抗凝作用在服药后2-7天出现，不需要迅速抗凝时，小剂量开始逐渐调整通常在2-4周达到目标范围下列情况初始剂量应该适当降低–门诊使用，监测不方便–老年和具有出血危险患者19治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。剂量调整20主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用21华法林治疗如同走钢丝，必须小心保持平衡在钢丝上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上还会遇到许多干扰，需要随时调整才能建立新的平衡幸亏有了监测的护航，才使华法林能够在钢丝上尽情舞蹈，成为长盛不衰的抗凝药物。抗凝强度的监测临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量INR=[病人PT值（积）/正常PT均值（积）]ISIPTR为受试者PT与正常血浆PT的比值，ISI为国际敏感指数经过ISI校正后，不同实验室的结果可比23INR最佳范围INR临床事件抗凝出血↑药物↓药物2.0to3.0治疗窗24临床情况INR检测频率在INR达到治疗范围2天内1次/天之后的2周内1次/2天如果INR值持续稳定1次/2周或1次/4周如果需要调节剂量时仍需重新密切监测INR长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒根据实际情况决定检测频率ACCP华法林治疗和管理指南华法林的监测频率25ACCP：美国胸科医师协会用药前常规检测，第3天必须测INR。若第1次监测比值1.5者，应将日剂量增加0.5；若比值1.5，可以暂时不增加剂量，根据第7天后监测结果而定，在日常监测过程中通常按INR比值对剂量适当调整，每次增减0.5毫克～1.0毫克对于偶尔出现的比值波动，只要不低于1.5或超过3.5，可以继续观察，至3～7天后继续复查后再作调整第一周至少查3次，一周后改为每周一次，待检测结果达目标值且稳定后（连续2次在目标范围），每4周测1次。华法林的监测频率华法林严重出血的发生率平均每年1.2%严重出血发生率（%每年）27HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝肾功能异常（各1分）1或2S卒中1B出血1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分28华法林的禁忌证下列情况下暂不宜应用华法林治疗：围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病29INR过高时的处理1.停药：2.维生素K1：口服、静脉3.新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂。30INR异常升高的处理建议INR5920减量或停用一次停用1-2次VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg严重出血/严重过量静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VK1/12小时*出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司匹林或其他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转31注意：治疗期间INR变化趋势注意监测INR，注意华法林剂量大小。忽落了华法林治疗期间INR变化的速度，不了解华法林治疗达标所需要的时间规律。例：男，79岁，房颤。华法林3mgqdpo。3天后复查INR2.3，门诊建议原剂量服用并1月后复查。结果，半月后昏迷，死于脑出血。治疗缺乏连贯性，未详细了解用药时间，只看到INR在治疗范围，忽视了INR上升趋势。3—5天INR上升趋势明显，虽在治疗靶目标，也要减量。INR值变化大，或上升趋势明显者，要增加监测密度，尤其高龄。注意：华法林剂型改变对INR的影响客观原因造成剂型改变：如国产—进口不同药厂的变化2.5mg/3mg的变化剂型不同，药物含量的稳定性和生物利用度不同。调整剂量，加强监测力度。例：女，71岁，高血压伴房颤。华法林3mg(荷兰）qd，INR2.0左右；华法林2.5mg/片(国产），1-1/4(3.125mg)qd3周后出现右膝关节疼痛，诊断关节腔出血，查INR为6.3预防病史、体检INR监测医务人员培训、专科门诊、随访。为病人提供用药知识和监测手册，宣传、依从性。手提式自我监测仪主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用37长期口服抗凝治疗的心血管疾病心房颤动人工心脏瓣膜置换心室附壁血栓深静脉血栓肺栓塞其他38如何预防房颤相关的卒中？有效治疗心律失常–药物治疗控制心室率或节律控制–电复律–射频消融或外科迷宫手术抗栓治疗预防心腔内血栓形成–抗凝药物：华法林，肝素–抗血小板药物：阿司匹林，氯吡格雷治疗卒中的危险因素–高血压和糖尿病39华法林预防房颤卒中的研究华法林荟萃分析显示-与安慰剂比较，卒中危险下降64%-与阿司匹林比较，卒中危险下降38%与双重抗血小板治疗的研究提示-卒中危险下降72%-严重出血风险相似在高龄老年人的研究提示-与阿司匹林比较，卒中危险下降54%-与阿司匹林比较，严重出血风险没有增加40根据CHADS2评分选择抗栓治疗充血性心力衰竭左心室功能障碍（CHF/LVdysfunction）+1高血压（Hypertension）+1年龄≥75years（Age）+2糖尿病（Diabetesme