高职药物分析药物的杂质检查

第三章药物的杂质检查YourcompanysloganLOGO目的要求【掌握】药物中杂质检查的要求，杂质限量的检查、表示和计算方法；药物中氯化物、重金属、砷盐等一般杂质检查的原理、试验条件和操作方法。【熟悉】药物纯度、杂质、杂质限量的概念；特殊杂质的检查原理和检查方法。【了解】药物中杂质的来源和分类；一般杂质检查过程中的干扰及排除。3第一节杂质和杂质的限量检查第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质及其检查方法第一节杂质和杂质的限量检查第三章药物的杂质检查4药物的纯度药物的杂质第一节杂质和杂质的限量检查5药物的纯度：指药物纯净的程度。是判定药品质量优劣的一个重要指标。1.1一、药物的纯度6二、药物的杂质1.21.概念：指药物中存在的无治疗作用、影响药物的疗效和稳定性、甚至对人体健康有害的微量物质。检查杂质、控制纯度是保证药品质量、确保用药安全、有效的一个重要方面。72.杂质的分类(1)按来源分：一般杂质和特殊杂质一般杂质：指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如：H+、OH-、H2O、Cl-、SO42-、砷盐、重金属等特殊杂质：指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.如：阿司匹林中游离水杨酸二、药物的杂质1.28（2）按结构分：无机杂质和有机杂质无机杂质——Cl-、S2-、CN-、重金属。有机杂质——中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.二、药物的杂质1.29(3)按性质分:信号杂质和有害杂质信号杂质：指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质：对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.二、药物的杂质1.210(4)无效或低效异构体、晶形a具有立体异构体的药物：如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。b具有顺反异构体的药物：如：VA，以全反式的生物活性为最高。二、药物的杂质1.211c具有不同晶型的药物：其理化常数，溶解性，稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。如：驱虫药甲苯咪唑，有3三种晶型。C晶型的驱虫率90%B晶型的驱虫率40~60%A晶型的驱虫率20%二、药物的杂质1.2123.杂质的来源药物生产过程引入药物贮存期间引入二、药物的杂质1.213（1）药物生产过程引入a:原料、反应中间体及副产物。b:试剂、溶剂、催化剂类。c:生产中所用金属器皿、装置所带来的杂质。d:从植物原料中提取分离药物时，引入的结构类似物及其他杂质。e:药物在制成制剂的过程中产生新杂质。二、药物的杂质1.214H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2例1盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产过程中产生新杂质高温灭菌盐酸普鲁卡因注射剂对氨基苯甲酸水解进一步脱羧转化苯胺引起毒性反应（1）（2）二、药物的杂质1.215（2）药物贮藏过程引入a:保管不善或贮存时间过长水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等b:包装不当二、药物的杂质1.216例2:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用二、药物的杂质1.217例3：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDOHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCDpH2~6二、药物的杂质1.2184.杂质的限量检查（limittest)（1）杂质限量：——药物中所含杂质的最大允许量.（2）限量表示方法百分表示(%)百万分表示(ppm)（partpermillion）二、药物的杂质1.219（3）杂质检查方法(限量检查法)三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法二、药物的杂质1.220标准对照法原理：取限度量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后,比较反应结果,以确定杂质含量是否超过规定。管2（对照管）管1（样品管）操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.二、药物的杂质1.221灵敏度法原理：以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.操作：在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应。二、药物的杂质1.222不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNO5033HNOml如：蒸馏水中氯化物的检查5滴1mL0.2mgCl-/50mL4µg/mL规定水中氯化物含量≯4µg/mL二、药物的杂质1.223比较法操作：取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度（旋光度）,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量。二、药物的杂质1.224例：肾上腺素中肾上腺酮的检查盐酸溶液供试品液(2.0mg/ml)样品(0.05mol/L)A310nm规定：≯0.05二、药物的杂质1.225（4）杂质限量计算杂质限量%=供试品量杂质最大允许量100%×SVL（ppm）=106C·×L（%）=100%SCV×·注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm二、药物的杂质1.226例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查样品溶液:-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水对照品溶液:标准NaCl溶液(10g/mlCl-)，取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算氯化物限量是多少(%)？二、药物的杂质1.227L=第二节杂质的检查和限量计算CV=S×100%10×10-6×5.02.0×25100×100%=0.01%28例2.葡萄糖中重金属的检查依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,方法：规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10g/mlPb)多少ml？6101000401.0V5)ml(0.21001.0510004V6SVL（ppm）=106C·×二、药物的杂质1.229习题.溴化钠中砷盐检查方法：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？二、药物的杂质1.2第二节一般杂质的检查方法31第二节一般杂质的检查方法2一般杂质检查包括：——Cl-、SO2-4、Pb2+、Fe3+、砷盐、酸碱度、溶液澄清度与颜色、炽灼残渣，干燥失重、有机溶剂残留量检查法等。32一、氯化物检查法2.11、来源：生产过程用到盐酸或药物呈盐酸盐。2、目的：作为信号杂质，反映药物的纯净程度，及生产过程是否正常。333、原理——标准对照法3HNO3ClAgNOAgCl药物：3HNO3NaCl)AgNOAgCl（c,V对照：白色浑浊白色浑浊HNO3HNO3一、氯化物检查法2.1344、操作方法(对照法)、水、水至样品10mlHNOdil253ml比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml1.0mL用水稀释至50ml样品管0.60g对照管　　　　同上　　　　标准液（一定量）6.0mL(浓度：10gCl－/ml)0.010%一、氯化物检查法2.135暗处放置5min(避免光线使AgCl分解)5、结果观察方法黑色的背景上自上而下的观察一、氯化物检查法2.1364、注意事项及讨论（1）测定条件①氯化物的最适检测浓度范围：50ml供试液中含50~80g的Cl-所显浑浊梯度明显,相当于标准NaCl溶液5.0~8.0ml。(10gCl-/ml)一、氯化物检查法2.137②加稀硝酸的目的a:加速AgCl生成并产生较好的乳浊b:避免弱酸银盐如Ag2CO3↓、Ag3PO4↓Ag2O↓的形成而干扰检查。稀硝酸：10mL/50mL一、氯化物检查法2.138③试剂：硝酸银④稀释到40mL后加AgNO3试液的目的：使生成均匀的白色浑浊而非白色沉淀。⑤避光、暗处放置5分钟后比浊的原因：氯化银见光易分解。⑥平行操作一、氯化物检查法2.139（2）干扰及排除①供试品溶液有色时的处理方法a.内消色法如：枸橼酸铁铵（棕黄色）氯化物的检查一、氯化物检查法2.1b.外消色法向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查。40无氯化物杂质相同颜色澄清液一、氯化物检查法2.1样品+HNO3AgNO3TS1.0ml过滤滤液标准NaCl液AgNO3TSAgNO3TS1.0ml对照管样品管41KMnO4一、氯化物检查法2.1EtOHTS标准NaCl液AgNO3TSAgNO3TS1.0ml对照管样品管例：高锰酸钾中氯化物的检查42②供试品溶液显碱性的处理方法先中和为中性后再检查避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银。一、氯化物检查法2.143二、硫酸盐检查法2.21、原理——标准对照法药物：4HCl224BaSOBaClSO）、（对照：4HCl242BaSOBaClSOKVc白色浑浊白色浑浊HClHCl442、操作方法(对照法)样品管对照管　　　　同上　　　　标准液（一定量）样品比浊K2SO4（0.1mgSO42-/mL)40mlHCl2mL42mL水至、二、硫酸盐检查法2.225%BaCl250mL5mL用水稀至453、注意事项及讨论（1）测定条件①SO42-的最适检测浓度范围：50ml溶液中含0.1~0.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4(0.1mgSO42-/mL)溶液1~5ml。二、硫酸盐检查法2.246②加盐酸的目的稀盐酸：2mL/50mL防止BaCO3、Ba3(PO4)2等沉淀生成。③BaCl2的浓度为25%呈现稳定的浑浊度。二、硫酸盐检查法2.247（一）硫氰酸盐法ChP、USP1.原理——标准对照法[]()[]药物：36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3O23()()[]、对照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc红色红色HClHCl三、铁盐检查法2.3482.操作三、铁盐检查法2.34ml25mld.HCl30%硫氰酸铵3ml过硫酸铵50mgH2O50mlH2O样品标准溶液比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。493.讨论（1）测定条件②Fe3+的最适检测浓度范围：①铁标准溶液—10gFe3+/ml硫酸铁铵加入硫酸配制(防止铁盐水解）a.仪器分析线性范围5~90gFe3+/50ml•目视比色浓度范围10~50gFe3+/50ml三、铁盐检查法2.350③加盐酸的目的（稀盐酸：4mL/50mL)防止Fe3+水解。④加入过硫酸铵的目的a.氧化剂：Fe2+[O]Fe3+b.防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。三、铁盐检查法2.351⑤加入过量硫氰酸铵的目的a.增加生成配离子的稳定性,提高反应灵敏度。b.消除氯化物等与铁盐生成配位化合物所引起的干扰。三、铁盐检查法2.352（2）干扰及排除为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。具环状结构的有机药物，需经700~800℃炽灼破坏处理后再依法检查。三、铁盐检查法2.353干扰离子的影响：Cl-，PO43-，SO42-a:适当增加酸度b:适当增加硫氰酸铵的加入量C:正丁醇萃取后比色三、铁盐检查法2.354（二）巯基醋酸法BP1.原理——标准对照法硫基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性溶液中进一步与Fe2+作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色进行比较，以限制铁的量。三、铁盐检查法2.355红色药物：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸OHNH22%20FeFe2332Feml·对照：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸