高血压降压达标与联合用药100730

降压达标与联合用药上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所钱岳晟5.17.511.2618.8024681012141618201958年1979年1991年2002年%中国城乡人群高血压患病率高血压的“三个率”状况美国1980-89美国2000中国1991知晓率60%70%26.3%治疗率40%59%12.1%控制率25%34%2.8%美国资料为18-74岁人群，中国资料为15岁以上人群。资料来源：JNCVI；中国高血压防治指南中国2002*30.2%24.7%6.1%人们对高血压的认识过程1896年，现代血压计诞生1905年，柯氏听诊法的建立1911年，Frank首次提出了“原发性高血压”这个名称1927年，G.Broun提出了以卧床休息、洗热水浴、减轻体重、控制炎症等方法来降压1930年，用切断病人颈部的神经节来降低血压1949年，人工合成了利血平，1957年,应用噻嗪类利尿剂治疗高血压1967年,硝苯地平问世1980年,钙拮抗剂用于治疗高血压1998年全国18家医院门诊人群高血压三个率调查77.2703301020304050607080知晓率治疗率控制率%2003年浙江省高血压流行状况%33.456.644.99.30102030405060患病率知晓率治疗率控制率男女合计刘小玲等,浙江省社区人群高血压患病率、知晓率、服药率和血压控制状况分析.中国心血管杂志.2005;10(1):36上海地区专科门诊高血压血压达标患者用药量的分析1.947.638.110.220.2未服药1种药2种药3种药4种药5种药上海地区专科门诊高血压血压未达标患者用药量的分析0.944.640.311.42.40.3未服药1种药2种药3种药4种药5种药浙江省高血压治疗用药状况%28.620.53.724.28.917.505101520253035单一用药2药联合3药以上合用城市农村合计控制率唐新华等,浙江省社区人群降压药物应用现状调查分析.高血压杂志.2005;13(5):313收缩压是主要的问题降压达标是高血压治疗的关键高血压治疗主要目标是血压达标，以期最大限度地降低心脑血管病发病及死亡总危险——2009年《中国高血压防治指南基层版》降压治疗可以显著减少高血压患者心血管及所有原因导致的死亡——2003年ESC－ESH高血压防治指南大量试验证实，降压达标对减少各类患者的心血管事件至关重要——JNC7抗高血压治疗的目标ESH/ESC高血压病人140/90mmHg130/80mmHg糖尿病高危病人对高血压治疗的新认识对降压目标的认识发生改变，不再绝对强调“越低越好”，而是提倡“越早越好”对联合治疗方案逐步趋向于以RAS、利尿剂和CCB为核心，提高治疗的依从性和达标率对大规模临床研究的思考ACCORD研究（控制糖尿病心血管危险行动）的结果与预想的不一致Siperhi等提出ARB类药物可能导致新发癌症风险略有提高的假设交感神经系统肾素-血管紧张素系统总的人体水钠系统病人A病人B病人C联合治疗的理论基础WaeberB.2004©A.CocaHospitalClínico.IDIBAPSUniversidadBarcelona高血压的病理机制高血压药物治疗原则采用较小有效剂量以获得疗效而使不良反应最小有效地防止靶器官损害，使血压平稳，持续控制采用两种或多种不同作用机制的降压药联合治疗个体化治疗降压达标重要途径：联合治疗90年代开始已经认识到大多数高血压患者(约70%)需要2种或2种以上降压药物联合治疗，方能控制血压达到目标值……联合治疗能有效干预多种升压机制，增强降压效应，延长降压作用时间，减少或抵消不良反应，保护靶器官张维忠.中华高血压杂志.2007;15(suppl):23-5.提高剂量与联合治疗疗效比较-6.9-6.9-8.2-8.2-15.2-15.2-12.2-18.8-12.6-16.8-16.4-20.4-25-20-15-10-50SBP的变化(mmHg)T40T80T40T40HCT12.5V80V80V160V80HCT12.5Ol20Ol40Ol20O20HCT12.5替米沙坦缬沙坦奥美沙坦舒张压由基线水平的下降双盲、多因素研究比索洛尔（mg）2009年（基层版）中国高血压防治指南推荐联合治疗方案钙拮抗剂和ACEI或ARBACEI或ARB和小剂量利尿剂CCB(二氢吡啶）+小剂量ß受体阻滞剂钙拮抗剂和小剂量利尿剂小剂量利尿剂和小剂量β受体阻滞剂a受体阻滞剂+ß受体阻滞剂必要时也可用其他组合（包括可乐定）利尿剂为主体的联合治疗及适应情况利尿剂+BB无靶器官损害无代谢异常利尿剂+ACEI高血压合并心衰ISH单纯收缩性高血压利尿剂+ARB高血压伴LVH左心室肥厚ISH利尿剂+CCBISH利尿剂+CCB+BB重度或急进型高血压三类降压药的联合应用从理论上可以三类药合用，但缺乏正式临床证据利尿药＋阻滞剂＋钙拮抗剂强力降压组合，可用于急进型高血压利尿药＋钙拮抗剂＋ACEI可用于糖尿病高血压，单纯收缩期高血压，急进型高血压ARB＋钙拮抗剂＋利尿药可用于糖尿病高血压达标，单纯收缩期高血压ACEI＋阻滞剂＋咪哒唑啉受体Ⅱ兴奋剂可用于高血压伴糖尿病或代谢综合征，此时不宜用阻滞剂ZwietenPA,FarsangC.ESHScientificNewsletter.2003;18利尿剂治疗高血压大规模临床试验安慰剂对照、平均随访4.6年7项试验共入选45895例轻中度高血压患者治疗组平均DBP比对照组11mmHg总死亡率11.4％脑卒中发生率42.0％为何指南再次充分肯定了利尿剂的降压价值与地位？依据降压疗效确切显著减少心血管事件价廉解决医疗资源缺乏的关键存在问题对某些代谢可能产生负面影响以及其他不良反应解决办法充分认识降压是根本选择适合治疗对象联合使用能减少避免发生不良反应随访观察等固定剂量复方降压药研制产生叠加或协同降压效应不良反应减少，至少不叠加药物之间相互无干扰，不影响吸收和生物利用度合理的剂量配伍，多层次设计和效应面分析我国常用固定复方制剂我国常用的传统复方制剂有复方利血平（复方降压片）、复方利血平氨苯蝶啶片（降压0号）、珍菊降压片等，尽管我国的某些固定复方制剂组成成分的合理性有些争议，但其有明确的降压作用且价格低廉，仍可作为基层（尤其对经济欠发达的农村地区）降压药的一种选择。我国是脑卒中高发地区，预防脑卒中是治疗高血压的主要目标。降低高血压患者血压水平是预防脑卒中的根本。2009年《中国高血压防治指南基层版》珍菊降压片是首个中西药结合的复方降压制剂基础用药：珍菊降压片由上海中药制药三厂和上海市高血压研究所协作研制。根据：西药降压原理及中药综合调理特点成分每片含量日剂量作用珍珠层粉100mg300mg平肝、潜阳野菊花膏100mg300mg疏风清热芦丁20mg60mg清热、凉血可乐定30g90g中枢型α激动剂双氢克尿噻5mg15mg利尿剂中药97.8%西药2.2%可乐定0.60%氢氯噻嗪99.40%芦丁9.09%珍珠45.45%野菊花45.45%西药(X)复方(ZX)中药(Z)珍菊降压片处方药物组成野菊花浸膏100珍珠层粉100芦丁20氢氯噻嗪5盐酸可乐定0.03特点一、中西药物制剂，中药占绝大部分处方特点珍菊降压片组成成分协同作用（君）珍珠母：性咸味凉，滋肝阴以益其本，平肝降火治其标（臣）野菊花：性凉味苦辛，疏风清热，燥湿化浊（佐、使）芦丁（槐花提物）：性凉味苦，清肝火，泻心火，坚肾水珍菊降压片处方特点处方特点单用复方(珍菊降压片)复方/单用（%）可乐定氢氯噻嗪可乐定氢氯噻嗪可乐定氢氯噻嗪小剂量0.22512.50.091540160常用剂量0.45500.18304060高剂量0.681000.27454045处方内西药成分间的协同作用（单日使用剂量mg/d）处方内中、西药组分（成分）间的协同作用中枢降压（可乐定），利尿降压（氢氯噻嗪），扩管降压（野菊花）；减小心肌耗氧量，降低TC、TG水平（野菊花）；清热、安神、定惊（珍珠层粉）；降低毛细血管通透性，增加血管张力（芦丁）特点三、多成分多靶点的协同降压作用特点二、盐酸可乐定、氢氯噻嗪常规日用剂量：复方﹤单用珍菊降压片特点系复方降压制剂。组方合理，配伍严谨，病证兼顾，标本同治，适应面广，既能有效降压，又能调理脏腑，减少了不良反应，提高了顺应性，价格合理，是治疗高血压的基础用药。珍菊降压片是复方降压制剂，为了提高疗效可与很多类降压药合用。联合用药的结果珍菊降压片CCBARBACEI提高疗效减少不良反应研究思路与总体目标采用主要药效学、一般药理学、毒理学、分子生物学、分析化学等现代研究方法系统地研究珍菊降压片的降压活性（疗效特点）和临床适应性（毒副作用或不良反应）。同时，通过拆方，寻找和探索珍菊降压片中药部分、西药部分以及中西药合用“增（存）效减毒”的实验证据和作用机制，阐明中西药物复方制剂配伍的科学性。在此基础上，建立更加合理的质控方法和指标，全面提高其质量标准，为该产品的临床应用和升级换代提供科学依据。珍菊降压片临床研究蒋胜,等.珍菊降压片治疗原发性高血压的临床观察.现代中西医结合杂志2001,10(1):18.梁珑,等.珍菊降压片降压作用探讨.中成药,1999,21(10):541.沈德美等..52例高血压病应用珍菊降压片和卡托普利片疗效观察.中成药,1998,20(11):30张强，等.珍菊降压片治疗原发性高血压的疗效观察.实用神经疾病杂志，2002,5(5):70.金智敏,等.珍菊降压片与其他一线降压药治疗原发性高血压临床研究.中成药,2001,23(12):882陈永祥，珍菊降压片治疗轻中度高血压病疗效观察.实用中医药杂志,2000,16(2):33蒋锦琪，等.硝苯地平控释片伍用珍菊降压片治疗舒张期高血压的观察.中国介入心脏病学杂志，2000,8(1):43.倪幼方，等.珍菊降压片伍用氮氛地平治疗轻中度高血压的疗效观察.中成药,2001,23(12):932.陆汗峰.珍菊降压片联合硝苯地平片治疗原发性高血压的疗效观察.实践医学杂志，2001,14(3):180.珍菊降压片临床实验研究对左心舒张功能有明显改善，总外周阻力的降低张琪，等..珍菊降压片对I期高血压病左心功能和总外周阻力的影响.中成药，1998,2000:32卡托普利和珍菊降压片均有良好的临床降压效果及逆转左室肥厚改善左室舒张功能的作用胡小平，等.珍菊降压片与卡托普利对高血压左心室肥厚逆转作用的比较.高血压杂志,1999,7(3):238.珍菊降压片对颈动脉斑块的改善作用不如非洛地平燕虹，等.非洛地平与珍菊降压片治疗颈动脉斑块的疗效比较.中国新药与临床杂志,2000,19(2):116.浙江省高血压治疗复方制剂用药状况%14.515.815.225.310.524.9051015202530复降片珍菊降压片北京0号城市农村合计控制率唐新华等,浙江省社区人群降压药物应用现状调查分析.高血压杂志.2005;13(5):313对SHR血压的影响(不同剂量给药的“量-时-效”关系)珍菊降压片多次给药对SHR血压的影响22023024025026001481115182112给药停药Time(d)SBP(mmHg)ZXL(133mg/kg)ZXM(200mg/kg)ZXH(300mg/kg)CON多次给药，动物血压稳定下降，其活性作用始于低剂量，血压从给药第一天开始呈现下降，持续至整个给药期。实验结果表明按说明书用法用量多次给药能够达到“平稳降压”的疗效。主要药效学研究珍菊降压片单次给药对SHR血压的影响2202302402502600124682448Time(h)SBP(mmHg)ZXL(133mg/kg)ZXM(200mg/kg)ZXH(300mg/kg)CON单次给药，动物血压即明显下降，起效剂量相当临床剂量的1.9倍，起效时间为给药1h，作用持续至给药后8h。实验结果与说明书推荐的用法用量