经皮吸收制剂和靶向制剂

工业制剂学经皮吸收制剂和靶向制剂学习目标知识目标掌握经皮吸收制剂及靶向制剂相关理论的概念，制剂设计原理、制备方法掌握靶向制剂的特点和分类理解TTS中常用材料能力目标能说出经皮吸收制剂、靶向制剂的优缺点第一节经皮吸收制剂第二节靶向制剂第三节生物技术制剂第一节经皮吸收制剂•经皮吸收制剂（TTS/TDDS），又称经皮给药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。•TTS制剂具有多种优点•TTS制剂的局限性•优点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。TDDS的局限性：①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。第一节经皮吸收制剂皮肤的基本生理结构与吸收途径经皮吸收制剂的类型影响经皮制剂吸收的因素常用的经皮吸收促进剂经皮吸收制剂的研究内容经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的质量控制■皮肤的基本生理结构与吸收途径皮肤的基本生理结构•皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。药物在皮肤内的转移1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。■皮肤的基本生理结构与吸收途径经皮吸收制剂的类型经皮吸收制剂的分类经皮吸收制剂的组成分类膜控释型骨架扩散型复合膜型充填封闭型聚合物骨架型胶粘剂骨架型经皮吸收制剂的组成背衬层药物贮库控释膜粘附层防粘层药物贮库粘附层背衬层防粘层控释膜TTS组成示意图■影响经皮制剂吸收的因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用；2、角质层的厚度；3、皮肤的条件；4、皮肤的结合作用与代谢作用。■影响经皮制剂吸收的因素（二）剂型因素与药物性质1、药物剂量和药物浓度TDDS首选药物：①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。2、分子大小及脂溶性分子量大于600的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；3、pH和pKa；很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。4、TDDS中药物浓度；药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。5、熔点与热力活度。熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。常用的经皮吸收促进剂是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。经皮吸收促进剂应具备的条件常用的经皮吸收促进剂影响药物经皮吸收的因素•药物性质因素•生理因素•剂型因素经皮吸收促进剂应具备的条件对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性无色、无臭常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂主要有：表面活性剂有机溶剂类月桂氮卓酮及其同系物有机酸、脂肪醇角质保湿与软化剂萜烯类经皮给药系统的高分子材料骨架材料•聚合物骨架材料（聚乙烯醇PVA）•微孔骨架材料（醋酸纤维素）控释膜材料（乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚硅氧烷）压敏胶（聚异丁烯类、聚丙烯酸脂类、聚硅氧烷）背衬材料、防粘材料与药库材料■经皮吸收制剂的研究内容（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分析；2、建立药物的分析方法进行方法学研究；3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过率，测定体外药物的透过率与时滞；4、进行药动学研究；5、进行临床研究。（二）药物透过速率的计算•角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt):•J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h•式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物的透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质间的分配系数；D－角质层中药物的扩散系数；h－角质层厚度。•通常其透过速率一定，属于零级反应过程。•经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间（lagtime）。•tlag=h2/6D•通常药物的滞留时间在一小时以内。（三）经皮吸收的药动学解析经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。（四）体外经皮吸收的研究•扩散池由供给（donorcell）和接收室（receptorcell）组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。•常用的扩散池有直立式和卧式两种。1、透皮扩散池2、扩散液和接收液（1）扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。（2）接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。3、皮肤的种类和皮肤的分离技术大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。必须注意不损伤角质层。经皮吸收制剂的制备膜材的加工和改性1、膜材的加工方法（1）涂膜法（2）热熔法①挤出法；②压延法2、膜材的改性（1）溶蚀法（2）拉伸法①单轴取向；②双轴取向。经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型：1、涂膜复合工艺；2、充填热合工艺；3、骨架粘合工艺。经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程药物贮库背衬膜压敏胶涂布贮库层贮库层干燥胶粘层药物涂布胶粘层胶黏层干燥控释膜叠合切割成品保护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程压敏胶经皮吸收制剂的制备工艺流程充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程混合药物混悬液成品药物混悬介质定量注射泵成型机械包装机械保护膜背衬膜控释膜压敏胶封闭型经皮给药系统的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶背衬膜成品保护膜凝胶包装机械亲水胶、水、丙二醇等（加热）浇铸冷却圆片切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶液背衬膜成品保护膜叠合压敏胶液切割脱气涂膜干燥包装胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？答：压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。经皮吸收制剂的质量控制◆经皮吸收制剂释放度测定法TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分：1、体外评价主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。•释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。2、体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究经皮吸收制剂的质量控制◆其他一些质量控制粘性是TDDS制剂的重要性质之一。1、粘附力（adhesivestrength）的测定粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180°，即PSTC-1法（PSTC，pressure-sensitivetapecouncil）。180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。2、快粘力（tackingstrength）的测定系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。测定快粘力的方法有多种：(1)拇指试验（thumbtacktest)；(2)滚球试验（rolingballtacktest)；(3)剥离快粘力试验（peeltacktest)。3、内聚力（cohesivestrength）的测定内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。◆经皮吸收制剂应进行含量均匀度、微生物限度检验，还应符合药典贴剂制剂通则中规定的在生产与储藏期间的有关规定◆经皮吸收制剂生物利用度的测定经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。生物利用度=（AUCTDDS/DTDDS）/（AUCiV/DiV）生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量/静脉给药后排泄的总放射量经皮吸收制剂的质量控制靶向给药系统载体将药物通过局部给药或血液循环而选择性地使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，且疗效高、毒副作用小的给药系统第一级到达特定的靶组织或靶器官第二级到达特定的靶细胞第三级到达细胞内的特定部位靶向给药系统分类被动靶向制剂主动靶向制剂物理靶向制剂靶向制剂优点1、使药物具有药理活性的专一性2、提高药物对靶组织的指向性和滞留性3、降低药物对正常细胞的毒性4、降低用药剂量，提高药物制剂的生物利用度靶向给药系统•靶向性评价1、相对摄取率ReRe=(AUCi)p/(AUCi)sAUCi—由浓度—时间曲线求得的靶组织或器官的药时曲线下面积；p和s分别表示药物制剂及药物溶液Re大于1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性2、靶向效率tete=(AUC)靶/（AUC)非靶te＞1表示药物制剂对靶器官有选择性3、峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)sCmax为峰浓度Ce愈大则表明改变药物分布的效果愈明显•被动靶向（自然靶向）passivetargetingpreparation载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正常生理过程，药物选择性地浓集于肝、脾、肺等器官而实现靶向性剂型：乳剂、脂质体、微粒（球）和纳米粒，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点等•乳剂将互不相容的液相在乳化剂存在的条件下，采用外力做功制得的粒径在0.1~100µm的非均相分散系统。包括普通乳、复乳、亚微乳和微乳药物的淋巴转运（乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性）：经血液循环向淋巴转运、经消化道向淋巴转运、经组织向淋巴转运影响乳剂靶向性的因素1、乳滴粒径乳滴在0.1~0.5m时被肝、脾、肺和骨髓的网状内皮系统巨噬细胞清除；2~12m时可被毛细血管摄取，其中7~12m乳滴可被肺机械性滤取2、油相的影响3、乳化剂的种类和用量4、乳剂的类型和乳滴的表面性质•脂质体将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊静脉注射脂质体，主要被网状内皮系统的吞噬细胞摄取，主要分布在肝、脾、骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中；皮下或腹腔注射的脂质体主要进入局部淋巴结中；肌肉注射脂质体首先进入淋巴管，最后进入血循环•制备脂质体的材料–磷脂：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂及一些合成磷脂–胆固醇：调节膜的流动性•脂质体的两个重要理化性质–相变温度：在一定温度下由“胶晶”转变为“液晶”–荷电性：含有不同的附加剂可带正电或负电脂质体结构示