麻醉学第六部分疼痛治疗、药物依赖与戒断

1麻醉学第六部分：疼痛治疗、药物依赖与戒断陕西省核工业215医院手术麻醉科鲁彦斌2教学要求1.掌握吗啡、哌替啶的药理作用和用途、不良反应；2.熟悉镇痛新、罗通定、纳洛酮的作用特点、用途和不良反应；3.了解滥用镇痛药及吸毒的社会危害性。3镇痛药(analgesics)概述疼痛:是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适当选用镇痛药是必要的（保护机制、多种疾病的临床症状）。疼痛每个人都曾经感受过疼痛（发生部位）分：躯体痛、内脏痛、神经性痛疼痛的产生：疼痛感受器（神经末梢）→传入神经（Glu和P物质等）→中枢（整和）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张、焦虑。急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）4镇痛药（广义）：阿片类镇痛药：作用CNS（成瘾）芬太尼局麻药利多卡因抗抑郁药缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）解热镇痛药：作用外周（镇痛弱）5第二节阿片受体激动药阿片：罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为：菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。6海洛因可待因冰毒大麻摇头丸吗啡鸦片罂粟7吗啡（morphine）希腊神话中的睡眠之神吗啡斯－Morphus吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量约10-15%）【体内过程】1.吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。口服：少用，极量：30mg/次，100mg/日。皮下：吸收60％，常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤2.分布：仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。3.代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合——吗啡－6－葡萄糖醛酸（有药理活性），由肾脏排泄。4.t1/2=2-3h8【药理作用】1.中枢神经系统作用（1）镇痛激动特定部位阿片受体——镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛，对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续4-6h。（2）镇静、欣快作用改善焦虑、紧张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力，嗜睡、精神朦胧、理智障碍、安静状态下易诱导入睡欣快感（contentment，well－being）。中脑边缘/中脑腹侧背盖区－伏隔核DA能神经——阿片肽/受体互动9（3）抑制呼吸作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅，无心血管抑制）急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制桥脑呼吸整调中枢。合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）（5）缩瞳：针尖样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。（7）体温调节：T降低，长期用，T升高（8）内分泌：抑制下丘脑GnRH和CRF——降低ATCH、LH、FSH102.平滑肌（1）胃肠道平滑肌（止泻或致便秘）兴奋胃肠道平滑肌，张力↑,蠕动↓，甚至痉挛。导致：①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。③抑制消化液分泌：食物消化↓，水重吸收↑，粪便干燥。④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。（2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括肌，胆排空↓，胆内压↑，致上腹部不适甚至胆绞痛—阿托品解痉。11（3）其它：输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力↑——尿潴留收缩支气管平滑肌——诱发或加重哮喘（哮喘禁用）抗缩宫素作用（↓子宫张力）——抑制产程（分娩禁用）3.心血管系统（1）扩血管：(阻力、容量血管)血压↓,体位性低血压。机制：①抑制交感中枢②促组胺释放（2）颅内压↑：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血→颅内压↑。4.其它：如抑制免疫，①抑制淋巴细胞增殖；细胞因子↓；②减弱NKC（自然杀伤细胞）作用；③抑制“人类免疫缺陷病(HIV)”诱导的免疫反应，吸毒易感染HIV。12【作用机制】吗啡（阿片类）激动阿片受体（与μ、δ、κ、σ亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。60年代：兔第三脑室注入微量吗啡——镇痛70年代：证实体内阿片受体脑啡肽能神经元释放脑啡肽enkephalin（脑啡肽）、dynorphins（强啡肽）andendorphins（内啡肽）及吗啡肽等约20种与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽。提示：脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。13疼痛：痛刺激→感觉神经末梢→释放谷氨酸、P物质→接受神经上受体→传入中枢（疼痛）内阿片肽（吗啡）：→激动感觉神经突触前、后膜阿片受体，Ca++↓；突触前膜：谷氨酸、P物质释放↓突触后膜：超级化干扰痛传入中枢。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢。14PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽SP：P物质16【应用】1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（严重创伤、烧伤、手术等及癌症晚期，胆、肾绞痛——配伍解痉药心梗剧痛——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v吗啡有良效。机制：（1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸3.止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。17【不良反应】1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。2.耐受性和成瘾性（戒断症状）成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒断症状严重，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，连续6-7天，基本脱毒）。183.急性中毒（量大）表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫绀、体温↓，最后死于呼吸麻痹。抢救：①人工呼吸、给氧；②吗啡拮抗药——纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）；③其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。【禁忌症】分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。19可待因（codeine,甲基吗啡）阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10～、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。2.常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。20哌替啶（pethidine,度冷丁，dolantin）激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。【体内过程】1.口服易吸收，生物利用度40–60%。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2-4h。2.在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶(后者兴奋中枢,致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。21【药理作用】1.镇痛=1/7-1/10吗啡，作用维持时间2-4h，2.镇静、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快=morphrine；3.不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制产程、瞳孔变化不大。22【临床应用】1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（与阿托品合用）；2.心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡；3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；冬眠合剂：哌替啶＋氯丙嗪＋异丙嗪【不良反应】与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症同吗啡23美沙酮(methadone)1.可口服，血浆半衰期15-40h2.镇痛强度与相似吗啡，其它作用（镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。3.用途①镇痛（各种原因导致的剧痛）；②脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓。24芬太尼（fentanyl）1.镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，2.用于各种剧痛，神经阻滞镇痛，麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。二氢埃托啡（dihydroetorphin）1.口服首关效应明显，止痛差，短效(2h)，i.v./s.c.2.镇痛作用=500-1000倍morphrine；3.吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛；4.长期用有成瘾性。25第三节阿片受体部分激动药小剂量单用：激动κ受体，产生镇痛等作用大剂量（或加激动药）：可拮抗μ受体又称“混合性激动-拮抗药”，对某型受体激动，对另一受体产生拮抗作用。喷他佐辛（pentazocine,镇痛新）1.激动受体，拮抗受体；2.镇痛=1/3吗啡（30mg≈10mg吗啡）；3.抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品；4.应用：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）26第四节其它镇痛药曲马朵（多）镇痛相似镇痛新，用于中毒以上的急、慢性疼痛，久用成瘾。布桂嗪（强痛定）1.镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸及胃肠作用轻，成瘾性小2.应用：外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。27罗通定（颅通定）1.非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成分；2.镇痛：哌替啶＞罗通定＞解热镇痛药，持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显成瘾性。3.应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头痛、肝胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。28第五节阿片受体拮抗药纳洛酮(naloxone)1.竞争拮抗各型阿片受体。2.本身无药理活性及毒性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）。3.应用：①用于吗啡急性中毒解救；②阿片类成瘾者的鉴别诊断。③新用途：乙醇中毒、休克、脊髓损伤、中风、脑外伤等纳曲酮：作用与应用相似纳洛酮。29Anlgesicdrugsinclude:Opioidreceptoragonists(Morphine,pethidine,codeine,methadone)Opioidreceptoragonists(pentazocine)Otheranalgesics(tramadol)Opioidreceptorantagonists(naloxone)Summary31CardiovascularSystemperipheralvasodilationinhibitionofbaroreceptorreflexesGastrointestinalTract1.Stomach.thesecretionofhydrochloricacid↓decreasegastricmotility——prolonginggastricemptying2.SmallIntestineRestingtoneisincreaseddelaysdigestionoffood3.LargeIntestine4.BiliaryTract32OtherSmoothMuscle1.UreterandUrinaryBladderincreasethetoneandamplitudeofcontractionsoftheuretercontractionsofthebronchsmoothmuscle2.Skindilationofcutaneousbloodvessels.Theskinoftheface,neck,andupperthoraxfrequentlybecomesflushed.ImmuneSystemmodulateimmunefunctionimmunesuppression33Clinicaluses1.Analgesia——violentpain2.acuteleftheartfailure3.checkdiarrheaAdversreactiontolerancewell-beingaddiction34Thankyou!35疼痛治疗36概述国际疼痛研究协会（IASP）对急性疼痛的定义为：近期产生且持续时间较短的疼痛。急性疼痛通常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关。37概述疼痛治疗(Painmanagement):对临床