麻醉药理学

麻醉药理学麻醉药理学教研室张红枯燥的理论课怎么办？第五章静脉麻醉药(intravenousanaesthetics)教学要求（一）熟练掌握：氯胺酮、依托咪酯、异丙酚的作用机理、药理作用、体内过程、临床应用、禁忌症。（二）熟悉：硫喷妥钠、羟丁酸钠的作用机理、药理作用、体内过程、临床应用、禁忌症。（三）了解：静脉全麻药的优、缺点。静脉麻醉药的发展史1655年JohannSigmund(德国医生1623－1688)将鸦片静脉注射,产生意识消失1872年Pierre-CypienOre(波尔多1828－1891)将水合氯醛用于破伤风患者1924年Bardet(法国)将巴比妥用于静脉注射1932年HelmutWeese(德国药理学教授1897-1954)用环己烯巴比妥(Hexobarbitone)进行麻醉,使静脉麻醉得以普及------------HelmutWeese被称为静脉麻醉之父1932年ErnestHenryVolwiler及DonaleeTabern合成硫喷妥钠1934年6月18日,1934年3月24日Lundy(美国)及Waters(美国)将硫喷妥钠用于临床1957年Stoelting首先应用美索比妥一、概念凡经静脉给药产生麻醉作用的药物统称为静脉全麻醉药(Intravenousanesthetics)二、分类(化学结构）1、巴比妥类硫喷妥钠（thiopentalsodium)2、非巴比妥类丙泊酚（propofol)氯胺酮（ketamine）依托咪酯（etomidate）易溶于水，溶液稳定无刺激性，无注射痛及皮肤坏死不引起动脉痉挛和栓塞无蓄积，可重复使用不经肝脏代谢，产物无药理活性理想的静脉麻醉药作用快、强、短，诱导平稳，苏醒迅速毒性低，安全范围大，不良反应少轻麻醉深度易调控镇痛、肌松作用强有特异性拮抗剂静脉麻醉药优点1、使用方便2、不刺激呼吸道3、无燃烧、爆炸危险4、不污染空气5、起效快静脉麻醉药缺点1、作用不完善，无肌松及明显的镇痛作用2、有蓄积，迅速排除困难，深度不易控制，苏醒慢3、分期不明显，不易识别第一节巴比妥类静脉麻醉药产生中枢性神经系统抑制作用小剂量镇静中等剂量催眠大剂量抗痉厥或麻醉过量呼吸、循环抑制硫喷妥钠（thiopentalsodium)(Pentothal,Penthiobarbital,Intraval,Nesdonal,Farmotal)一、体内过程超（短）速效类静脉麻醉药具有高脂溶性中枢神经特殊亲和力静脉注射10s起效30s脑内中枢抑制脑内浓度下降96%再分布30min5min迅速苏醒thiopentalsodium血浆蛋白结合失活18骨骼肌-血浆浓度平衡18脂肪（储存）1872~86%15min再分布注意:低蛋白血症休克病人脑心抑制增强肥胖病人避免剂量过大药效增强PentothalpKa7.610~24%1h酸中毒肝脏解毒易透胎盘屏障麻醉肾排除胎儿血药浓度低肥胖病人半衰期延长；小儿缩短脐带血药浓度高二、药理作用1、中枢神经系统静注15~30s意识消失，60s达最大效应,15~20min初醒，可再睡3~5h无镇痛及肌松作用，对痛觉刺激反应颅内压、脑代谢、氧耗量降低脑保护Penthiobarbital体感诱发电位(somatosensoryEvokedpotentialS,SSEP)听觉诱发电位(aduitoryevokedpotential,AEP)双频谱指数在5580(bispectralindex,BIS)抑制79抑制792、循环系统明显的抑制作用不增加心肌的应激性血压下降抑制心肌收缩力抑制延髓血管中枢中枢性交感神经活性血压下降的幅度剂量和速度有关3、呼吸系统明显的抑制作用频率减慢、潮气量减小、呼吸暂停与剂量、注药速度、术前用药有关浅麻醉时，引发喉痉挛和支气管痉挛4、对肝肾功能的影响肝功能差，可延长嗜睡时间肾血流和肾小球滤过率降低，尿量5、对消化系统的影响贲门括约肌松弛，易反流6、其它作用降低眼压三、临床应用配成2~2.5%的溶液，呈强碱性主要用于全麻诱导、抗惊厥和脑保护四、不良反应血压骤降、呼吸抑制、喉痉挛误入动脉可致剧痛皮肤坏死呼吸道梗阻或难以保证气道通畅的病人支气管哮喘迷走神经兴奋卟啉症可参与运动神经元的麻痹,引起死亡严重心功能不全的病人禁忌症想一想？为什么现在临床上少用硫贲妥钠？硫贲妥钠的优点？美索比妥麻醉效价为硫喷妥钠的2.5~3.0倍硫戊比妥是硫喷妥钠的1.1倍第二节非巴比妥类静脉麻醉药丙泊酚（propofol)(Diprivandi-isopropylphenol)(19771986年)静安丙泊酚注射液1%Propofol1%Fresenius为烷基酚的衍生物，不溶于水，pH值6~8.5，水中pKa为11静安（Propofol）CH3CH3CH3CH3OH•室温下微黄色液体，沸点242℃•几乎不溶于水，易溶于已烷、甲烷、辛烷水溶解的药物乳化剂油脂肪乳剂（Propofol）10%豆油，1.2%卵磷脂2.25%甘油一、体内过程丙泊酚（呈三室模型)TCI95%与血浆蛋白结合肝脏羟化，降解肾脏排出代谢产物无活性连续输注二、作用机制机制不清增强γ-氨基丁酸的作用3种非巴比妥类静脉麻醉药的药代动力学参数消除半衰期分布容积清除率（h)(L.kg-1)[ml/(kg.min)]氯胺酮1~22.5~3.516~1850依托咪酯2~52.2~4.510~2073丙泊酚0.5~1.53.5~4.530~60二、药理作用1、中枢神经系统短效麻醉药90s-100s达峰值持续10-15min麻醉效价是硫喷妥钠的1.8倍，苏醒快而完全，无兴奋现象BIS与血药浓度相关良好，BIS值77时,95%的患者无记忆,清醒时在90%以上抗惊厥剂量依赖降低脑血流量、脑代谢率和颅内压颅内高压患者不利脑保护2、呼吸系统明显的抑制作用呼吸频率减慢,潮气量减少呼吸暂停30s~60s人工呼吸用具持续3、心血管系统Propofol外周血管扩张抑制心脏A压、心排量、心脏指数、总外周阻力与注药速度、年龄有关，呈剂量依赖4、其它影响对肝、肾功及肾上腺皮质功能无影响有药物过敏史患者慎用三、临床应用全凭静脉麻醉43无痛人流44无痛胃镜ICU镇静成人诱导:1.5-2.5mg/kg维持:6-12mg/kg/h镇静:1-4mg/kg/h儿童（目前＞3岁）诱导:2.5mg/kg维持:9-15mg/kg/h四、不良反应呼吸、循环抑制注射痛局部静脉炎有报道部分病人长时间应用后血浆中甘油三酯水平增加注意用于静脉麻醉41无痛人流41用于门诊手术问题？丙泊酚的药理特性？目前，为什么丙泊酚广泛应用于临床？氯胺酮（ketamine）(Ketalar,Ketaject)1965---DominoClNHCH3O氯胺酮是苯环已哌啶(phencyclidine)的衍生物，易溶于水pKa为7.5氯胺酮化学结构右旋氯胺酮的麻醉效价是左旋氯胺酮的4倍一、体内过程Ketalar再分布迅速苏醒易透过血-脑屏障血浆蛋白结合力12%-47%无活性代谢物肾Ketaject去甲氯胺酮效价=氯胺酮1/5-1/3肝微粒酶羟基代谢物＋葡萄糖醛酸半衰期延长36醒后镇痛二、作用机制麻醉作用：抑制兴奋性神经递质和阻断NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸，N-methyl-d-aspartate)受体镇痛作用：阻滞脊髓网状结构束对痛觉信号的传入，激动阿片类受体兴奋丘脑边缘系统三、药理作用1、中枢系统氯胺酮是唯一有确切镇痛作用的静脉麻醉药，但内脏镇痛差静注后30s起效，1min达峰值苏醒期出现精神运动性反应脑血流量脑氧耗颅内压过度通气分离麻醉(dissociativeanesthesis)呈目僵状，意识消失但眼凝视，角膜、对光等反射存在，肌张力增高唯一NMDA受体拮抗剂，在阻断兴奋性氨基酸产生脑损害过程中起到重要作用新观点脑缺血/缺氧细胞结构破坏，神经元变形坏死NMDA及其它受体活动是重要环节氯胺酮2、心血管系统兴奋交感中枢内源性儿茶酚胺兴奋心血管危重、交感系统正常病人则抑制3、呼吸系统速度过快或量过大呼吸抑制或暂停呼吸道分泌物喉痉挛，误吸松弛支气管平滑肌，肺顺应性呼吸道阻力支气管哮喘4、其它眼压轻度对肝、肾功能无明显影响，注意肝脏的毒性作用增强妊娠子宫的张力四、临床应用适应症：短小手术、植皮、清创、小儿麻醉、血流动力学不稳定病人的麻醉诱导小儿基础麻醉：肌注4-6mg/kg全麻诱导：0.5-2mg.kg-11、高血压、肺心病、肺动脉高压2、颅内高压、心功能不全、甲亢3、精神病患者禁忌症五、不良反应1、精神运动性反应成人＞儿童发生率随年龄增加而增高,小于5岁的儿童为5％,成人为50％2、心血管系统3、其它；喉痉挛、误吸注意病例讨论患儿，男，2个月，体重：8kg，体温：360C诊断：左股骨骨折；拟行左股骨骨折切开复位内固定术。患儿一般情况可，辅助检查无异常。问题：1、选择什么麻醉药？？在麻醉的中应注意什么？羟丁酸钠（sodiumoxybate,γ-OH)无色透明，易溶于水；临床以少用25%溶液,无镇痛作用，镇静时间长一、体内过程静注15min最大效应60min血药浓度下降快氨基转换三羧酸循环水和CO2肾、肺sodiumoxybate二、药理作用1、神经系统生理性睡眠，催眠效应与血药浓度有关无镇痛，肌松作用不影响血流量，不增加颅内压2、心血管系统血压稍心率减慢心排量无变化或稍心肌对缺氧的耐受力外周血管扩张3、呼吸系统无明显影响量过大速度快呼吸抑制对肝肾无毒性作用三、作用机制GABA（氨基丁酸）的代谢产物GABA与其受体结合GABA合成释放羟丁酸钠γ-丁酸内酯催眠四、临床应用适应症：小儿、老人或危重病人诱导剂量；50~80mg.kg-1相对禁忌症：癫痫病史，严重低血钾和高血压，完全性房室传导阻滞，支气管痉挛五、不良反应1、运动系统反应：椎体外系症状2、副交感神经兴奋：呼吸道分泌物3、低血钾一过性4、依赖性注意羟丁酸钠的药理特性？问题？依托咪酯（etomidate,Hypnomidate)1971年Janssen合成1973年AlfredDoenicke用于人体易容于多种溶剂一、体内过程76%与血浆蛋白结合肝脂酶水解尿85%,胆汁排泄13%3min最大效应,半衰期长36etomidate二、药理作用1、神经系统作用强度是硫喷妥钠的12倍脑血流和脑氧耗呈剂量依赖性对缺氧性脑损害有保护作用2、心血管系统不增加心肌氧耗量3、呼吸系统4、其它不影响肝、肾功能；能快速使眼压四、临床应用心血管系统干扰小,起效、恢复快常用于心功能较差,休克等危重患者的诱导五、不良反应1、局部刺激发生率10-50%2、诱导期兴奋肌颤，肌强直3、抑制肾上腺皮质功能4、术后恶心、呕吐发生率30%注意思考？依托咪酯的优缺点？临床应用？感受器感受刺激后转化成神经冲动,经过至少三路神经纤维的传导,两次突触传递,达到躯体的感觉皮层---体感诱发电位21在各种声音的刺激下,在颅外记录,并经计算机处理的听神经传导通路和听皮层感觉区所记录的电活动----听觉诱发电位21双频谱指数:作为麻醉镇静和深度的监测指标提示:大脑皮层的抑制程度BIS数值越大,越清醒数值范围:1-100BIS70意识消失BIS95病人清醒21