38_β-内酰胺类抗生素 (1)解析

第38章抗生素β-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）讲授内容一、-内酰胺类抗生素的概述二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素临床上最常用的抗菌药物包括：1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素4、-内酰胺酶抑制剂化学结构均含有β-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。一、-内酰胺类抗生素的概述CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinase青霉素类：6-氨基青霉烷酸NHR2CSNABOOR1COO-头孢类：7-氨基头孢烷酸1、基本结构β-内酰胺环β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成→杀菌激活细菌自溶酶→细菌自溶2、抗菌作用机制粘肽交叉联结粘肽(二糖十肽)细胞壁转肽酶β-内酰胺环+PBPS自溶酶活化抑制×水分内渗菌体膨胀、变形缺损细菌裂解、死亡给药前给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用抗菌特点：1.对G＋作用强，对G－作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受β-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性G+菌G—菌细胞壁结构粘肽含量高达50%-80%；磷壁酸的结构有利于青霉素进入菌体内；粘肽含量低，只有10%;外膜含有三种多聚物，不利于青霉素进入菌体内；β-内酰胺酶无有胞浆渗透压高低•G+菌与G—菌的比较细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了；目前报道60%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。耐药性问题产生水解酶——β-内酰胺酶β-内酰胺酶的“陷阱机制”或“牵制机制”靶位结构PBPs发生改变细菌细胞壁或外膜通透性改变增强药物外排细菌自溶酶减少3、细菌耐药机制二、青霉素类抗生素青霉素化学结构与水解酶作用部位SCCHNCHHCCOH2NCHOCH3CH3COOHABR+•经酰胺酶水解•酰胺酶作用点SCCHNCHHCCOHNCOCH3CH3COOHROHH•经青霉素酶水解•青霉素酶作用点•6氨基青霉烷酸•青霉噻唑酸SCCHNCHHCCOHNCOCH3CH3COOHR•主核•侧链•B•A•A环：噻唑环•B环：内酰胺环分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖（一）天然青霉素青霉素G（PenicillinG）•第一个用于临床的抗生素•结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素•性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用•特点：不耐酸、不耐酶、窄谱【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；【抗菌谱】青霉素为窄谱抗生素，对G+菌作用强，对G-菌作用弱，对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效。【抗菌作用】重点【临床应用】敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病；2.白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；3.钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4.放线菌病5.草绿色链球菌心内膜炎*(常与链霉素合用)【不良反应】重点1.局部反应局部刺激周围神经炎(误注入神经）高钾血症等2.赫氏反应用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药3.过敏反应———主要不良反应注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性视水肿等注射后立即出现的症状：——过敏性休克（5-20min内倒地不起）重点表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症•过敏反应预防原则•一问•二试•三观察•四治疗过敏性休克抢救原则争分夺秒【药物相互作用】与丙磺舒合用→效能↑与氨基苷类合用→协同，但不能混合静注与抑菌药合用→效能↓不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用优点：繁殖期杀菌剂，对敏感菌作用强，毒性小，价廉缺点：①不耐酸，口服无效；②抗菌谱窄，对多数G-杆菌无效；③不耐-内酰胺酶，细菌易耐药；④引起过敏反应PG的评价（二）半合成青霉素•耐酸青霉素类•耐酶青霉素类•广谱青霉素类•抗铜绿假单胞菌广谱青霉素•主要作用于G-菌的青霉素1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染2.耐酶青霉素类——异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西（flucloxacillin）特点：①耐酸耐酶②可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④双氯西林作用最强3.广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点：①耐酸——可口服，②不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；③对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。特点：①不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；②对大多数G-菌有效；③对铜绿假单胞菌作用强。5.主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等特点：①对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。②窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。种类R基代表药特点临床应用耐酸类青霉素V（苯氧青霉素）非奈西林耐酸，但不耐酶，窄谱抗菌活性较青霉素G弱，不宜用于严重感染耐酶类其苄基衍入苯异口恶唑等大分子环（利用空间阻态，保护β-内酰胺环）苯唑西林（新青霉素Ⅱ）双氯西林窄谱、耐酶、耐酸；耐药金葡菌感染广谱类其苄基衍入氨基或羧基（药物易通过G—b细胞壁外膜而进入细胞内）氨苄西林羟氨苄西林（阿莫西林）广谱，耐酸，不耐酶；伤寒、副伤寒、大肠杆菌等G—b感染抗绿脓杆菌广谱类羧苄西林呋苄西林广谱，不耐酶，耐酸性差；大肠杆菌、绿脓杆菌感染（以呋苄西林最强）；主要作用于G—菌类美西林替莫西林窄谱，耐酶G—菌感染•常用半合成青霉素的结构、特点及临床应用三、头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），也有一个β-内酰胺环。NHR2CSNABOOR1COO-头孢类：7-氨基头孢烷酸与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10%4、毒性小，主要为肾毒性头孢菌素的分类根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药。但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服。2.分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障。3.排泄：主要经肾脏排泄。注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。体内过程1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G-菌的抗菌力则一代比一代强。第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对β-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。抗菌作用特点重点1、第一代主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染。代表药物头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I)头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)——口服头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V)头孢拉啶（先锋Ⅵ、泛捷复）临床应用2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。代表药物头孢克洛（希刻劳）头孢呋辛酯（西力欣片）头孢孟多——对厌氧菌有效头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）口服，吸收率高3、第三代抗菌谱广，抗菌活性强。主要用于重症耐药G-杆菌感染。主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。对肾基本无毒性。代表药物：头孢噻肟(菌必灭)头孢曲松(菌必治)：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。头孢他定(复达欣)：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。4、第四代主要用于第三代头胞菌素耐药的G-杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。代表药物：头孢甲吡唑头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效头孢菌素类药物比较药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌不稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多G+菌、G-菌厌氧菌较稳定低G-菌感染第三代~噻腭~他定~曲松~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌高度稳定无替代第三代用于G-菌感染1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。2.肾毒性：第一代多见。3.胃肠反应：恶心，呕吐。4.二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖现象。5.“双硫醒”样反应：与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，服药期间或停药3天内忌酒。不良反应其他-内酰胺类抗生素（一）头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染（二）氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强（三）单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染（四）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（ClavulanicAcid）舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染头孢西丁(cefoxitin)拉氧头孢(latamoxef)亚胺培南(imipenem)+西司他丁→泰能氨曲南(aztreonam)克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奥格门汀，+替卡西林→泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮（舒普深）三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林→他巴星防治：重在预防详细询问病史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；注