黄霉素及饲料药物添加剂

1中牧实业股份有限公司ChinaAnimalHusbandryIndustryCo.,Ltd.黄霉素及饲料药物添加剂在饲料配方中的应用技术刘向阳博士2药添作用实质对肠道菌群的影响。选择性抑杀有害微生物、促进有益微生物生长。可能成为证据的现象：促生长剂对无菌动物无效、在环境恶劣情况下促生长明显、后期效果好于前期31、耐药性固有耐药性、获得性耐药性2、药物残留-通过饲料进入食物链，在食品、环境中造成残留。3、药物安全-对药物长期使用的监察，药物毒副作用的验证。4药物饲料添加剂使用规定鉴于用药安全、残留及耐药性的问题，许多国家都对药物的使用做出严格的规定，明确列出各自可用药的清单，并对所用药的用量、使用期限、使用对象做出严格的规定。动物用药：一些国家如欧盟、美国、日本等国把动物用药分为治疗用药和饲料添加药物。例如：欧盟饲料中使用抗生素类促生长剂仅有：黄霉素、盐霉素、莫能霉素、及卑霉素。其中丹麦率先禁止药物在饲料中的应用。虽然报道取消饲料用药后增加了治疗药的使用，饲料转化率降低及胴体蛋白降低，但减少抗生素在饲料中的使用品种是确保人类健康的要求，是发展的趋势。5对于挑战的应对措施•加工工艺开发更加安全、无毒副作用、无残留畜禽专用抗生素，避免交叉耐药性的产生。如黄霉素等。开发环保绿色替代抗生素的产品如：•中草药提取物•微生物活菌制剂•寡聚糖类•酶制剂类•有机酸类•其它。6添加剂附录（一）1、【2001】20号文件共33种，其中17种抗球虫药2、与『1997』8号文件：取消2种：氨丙啉、硝酸二甲硫胺改为处方药2种：越霉素A、潮霉素B新增8种：赛杜、的克珠利、复方硝基酚钠、氨苯砷酸、洛克沙砷、那西肽、阿维拉、诺必达3、其中：喹乙醇仅在中国使用氨苯砷酸、洛克沙砷已经很少国家使用吉他霉素仅可在日本使用71、抗球虫药物（产蛋期禁用；有休药期）只用于鸡：二硝托胺；马杜霉素铵；尼卡巴嗪（高温禁用）；尼卡巴嗪、乙氧酰胺苯甲酯（高温禁用）；甲基盐霉素、尼卡巴嗪；甲基盐霉素；拉沙洛（产蛋期？）；氢溴酸常山酮（水禽禁用）；海南霉素钠；赛杜霉素钠可用于其他家禽：盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯；氯羟吡啶；盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉可用于兔：盐酸氯苯胍；氯羟吡啶可用于猪：盐霉素钠；可用于牛：莫能菌素钠；盐霉素钠畜禽均可用：地克珠利2、水产：复方硝基酚钠（用于虾蟹，休药7天）83、阳性菌：黄霉素/杆菌肽锌（牛鸡猪，休药0天，可用于产蛋期）；维吉尼亚（鸡猪，休药1天，产蛋期？）；那西肽（鸡，休药3天，可用于产蛋期？）；阿维拉（鸡猪，休药0天，可用于产蛋期）；恩拉霉素（鸡猪，休药7天，产蛋期禁用）；吉它霉素（鸡猪，休药7天，产蛋期禁用，防治呼吸系统疾病使用5－7天？）94、阴性菌有效硫酸粘杆菌素（牛鸡猪，休药7天，产蛋期禁用）5、广谱土霉素钙（10周龄内鸡、4月龄内猪，休药7天？，产蛋期禁用）金霉素（10周龄内鸡、4月龄内猪，休药7天，产蛋期禁用）喹乙醇（猪小于35kg，休药35天，家禽禁用）有机砷：氨苯胂酸；洛克沙胂（鸡猪，休药5天）杆菌肽锌、硫酸粘杆菌素（鸡，4月龄内猪，休药7天，产蛋期禁用）6、其他：牛至油（鸡猪，休药0天，可用于产蛋期）注意：同类之间不能合用101、磺胺喹恶啉﹑二甲氧嘧啶；磺胺氟吡嗪钠；复方磺胺嘧啶2、越霉素A；潮霉素B；氯羟吡啶；氟苯咪唑；伊维菌素3、地美硝唑；磷酸泰乐菌素；硫酸安普霉素；盐酸林可霉素；赛地卡霉素；呋喃苯烯酸钠；延胡索酸泰妙菌素；盐酸林可霉素﹑硫酸大观霉素；硫酸新霉素；磷酸替米考星；磷酸泰乐菌素﹑磺胺二甲嘧啶4、甲砜霉素；诺氟沙星﹑盐酸小蘖碱；维生素C磷酸酯镁﹑盐酸环丙沙星；盐酸环丙沙星﹑盐酸小蘖碱素；恶喹酸处方药，商品饲料不得添加附录（二）添加剂品种11药物分类及应用一、青霉素类：普鲁卡因青霉素对链球菌、肺炎球菌、猪丹毒等G+菌、G-菌和螺旋体有强大的抗菌力。二、氨基酸糖苷类：对G-菌（大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、布氏杆菌、巴氏杆菌等）、G+（链球菌、葡萄球菌）有效，对真菌、立克次体、病毒无效。新霉素、壮观霉素。越霉素A（广谱、特别对植物的病原性霉菌有特效）潮霉素B（广谱、对猪蛔虫、结节虫，鸡蛔虫等寄生虫有效）123、四环素类：对G+菌、部分G-菌、立克次体、螺旋体、大型病毒等都有效。土霉素、金霉素等。4、大环内酯类：对G+菌、支原体有较强的作用，吉它霉素、泰乐菌素、林肯霉素等。5、多肽类：杆菌肽、维基尼亚霉素、恩拉霉素、抗敌素等杆菌肽：主要对G+菌有效，对少数G-菌、螺旋体、放线菌也有效。维基尼亚霉素、恩拉霉素：主要对G+菌有效；抗敌素：主要对G-菌有效。136、磷酸化多糖类：主要对G+菌有效，黄霉素等7、聚醚类：主要作用于球虫，有一定抗菌作用。盐霉素、马杜霉素、莫能霉素等8、合成类抗菌素：砷制剂、磺胺类、硝基呋喃类、喹乙醇等9、其它14药物的配合使用：抗菌药物分为：繁殖期杀菌剂（1）和静止期杀菌剂（2）；快效制菌剂（3）和慢效制菌剂（4）。•一般1和2、3和4合用有协同作用；•3和4合用有相加作用；•1和3合用有减弱和颉抗作用。•作用机理或方式相同的不宜合用。15致病性微生物1.立克次体2.衣原体3.支原体4.革兰氏阳性菌5.革兰氏阴性菌6.抗酸杆菌7.钩端螺旋体8.密螺旋体属9.放线菌10.真菌16抗G+药物添加剂黄霉素、维吉尼亚霉素、阿维拉霉素、那西肽、杆菌肽恩拉霉素；抗G+及支原体北里霉素、泰乐菌素、林可霉素、金霉素抗G-药物添加剂粘杆菌素、新霉素等17广谱抗生素：CTC、OTC、喹乙醇、砷制剂等；驱虫类：越霉素A、潮霉素B、芬苯哒唑、依维菌素等；18黄霉素牧乐旺(Multimycin)：中牧实业股份公司生产的黄霉素预混剂商品名默诺霉素（Moenomycin）：以该活性成分产生菌的首次分离地Moenus冠名的通用科学名。斑伯霉素（Bambermycin）：美国通用名。黄磷酯素（Flavophospholipol）：欧共体/WHO通用名。黄霉素（Flavophospholipol）：中国通用名。Flavocorm：日本通用名。富乐旺(Flavomycin)：德国赫斯特公司注册商品名，中文另一名称为福乐旺。19黄霉素概况黄霉素(Flavophospholipol)，是由Streptomycesbambergiensis(一组链霉菌)菌株发酵而成一种动物专用抗生素类促生长添加剂至少含有A、B1、B2、C等四种组分，其中组分A占50％以上黄霉素在抗生素分类上属于「含磷糖酯类」20分子式：为C70H124O40N6P；分子量：175221分解温度：各组分复合物200℃；组分A为184－185℃（熔点）预混剂产品性状：为褐色粉末，有特殊味道纯品溶于水、低级醇等极性溶剂；微溶于乙醚和乙酸乙酯；不溶于苯和氯仿；难溶于4碳以上醇。其他性质22黄霉素的生产工艺摇瓶发酵罐喷雾干燥制粒含量测定调配成品4%，8%接种斜面接种种子培养种子罐231、细胞壁中双糖分子与黄霉素结构类似，糖基转移酶无法将其区分，不会形成正常的肽聚糖。因此主要抑制细菌胞壁的合成，对阳性病原菌高效。对少数阴性菌也有效，如布氏杆菌。2、对大肠杆菌的肽聚糖生物合成（菌外试验），抑制胞壁合成效率：杆菌肽（100g/ml，抑制率20％；10g/ml，抑制率0％）；黄霉素（1g/ml，抑制率100％；0.1g/ml，抑制率100％；0.01g/ml，抑制率39％）。3、通过对大肠杆菌的肽聚糖生物合成（菌外试验）抑制效果试验得到，万古霉素、黄霉素、杆菌肽的IC50分别为1.1、0.03、0.7µg/ml（BarbosaMDetal.,2002）。抗菌机制24黄霉素抗菌谱概况(µg/ml)大肠杆菌（肉鸡）0.025大肠杆菌（蛋鸡）0.025大肠杆菌（猪）0.125大肠杆菌（猪）0.25大肠杆菌（猪）32巴氏杆菌（鸭）0.125巴氏杆菌（鸡）2.0巴氏杆菌（蛋鸡）0.0625沙门氏菌(猪)4.0沙门氏菌（鸡）0.25布氏杆菌1.0绿脓杆菌64双歧杆菌256乳酸杆菌128炭疽杆菌0.001金黄色葡萄球菌0.025化脓链球菌0.025停乳链球菌0.03125粪链球菌0.03125肺炎链球菌0.25化脓棒状杆菌2.0李氏杆菌0.0625丹毒杆菌0.03125肠杆菌0.0625枯草杆菌0.125耐药金葡球菌耐链霉素0.125耐青、四环素0.062525黄霉素抗菌作用针对性强，不伤害有益菌。下表为最低抑菌浓度试验结果（微克/毫升）：其他特点药物（推荐用量）乳酸杆菌黄霉素（5－25）128杆菌肽（4－40）16速大肥（5－25）0.25金霉素（20－75）32土霉素（10－50）0.125双歧杆菌256160.25320.12526牧乐旺稳定性试验条件：40℃恒温、75％恒湿下培养箱中原包装存放160天方法：微生物检定法测定含量；HPLC法测定组分10天90天120天160天100％99％100％98％100％100％97％102％100％100％97％98％010402010104020201040203牧乐旺有效成分保存率％存放期结果：外观、含量、组分均未见变化27黄霉素在预混料中稳定性存放期2.5年温度（℃）4保存率100％2.5年2092％48小时8080％24小时10080％2.5年3793％6月5093％24小时8090％条件温度调温前21℃物料水分（％）11.0保存率100％调温后70℃13.7111％压粒后84℃13.5107％冷却后28℃12.195％黄霉素在制粒条件下稳定性28按推荐剂量使用牧乐旺对目标动物及使用人员无任何不良反应安全性能（一）牧乐旺对ICR小鼠的口服LD50为大于5000mg/kg.b.w牧乐旺对大鼠的口服LD50为大于5000mg/kg.b.w黄霉素对鸡口服LD50为8900mg/kg黄霉素以4×700mg/kg剂量饲喂怀孕母兔无致畸、致癌、致突变作用黄霉素以4×466mg/kg剂量18周饲喂小鼠无三致、致癌、致突变作用黄霉素以4×466mg/kg剂量二年饲喂大鼠无三致作用和繁殖毒性黄霉素对使用人员安全与其他药物无不良禁忌、对动物各个阶段均无毒副作用29按推荐剂量使用牧乐旺在动物产品中无残留，宰前无需停药药代动力学表明：黄霉素为大分子物质，分子量在1400左右，因此在肠道实际不吸收，不会造成动物组织中的药物残留。饲喂试验（猪鸡牛兔）：以550mg/kg剂量饲喂，组织中未见黄霉素。蛋鸡饲喂试验：以125mg/kg剂量饲喂，蛋清、蛋黄中未见黄霉素。奶牛饲喂试验：以800mg/头剂量饲喂，六周后牛奶中未见黄霉素。猪饲喂试验：以320mg/头剂量饲喂至出栏，血液中未见黄霉素。安全性能（二）30按推荐剂量使用牧乐旺微生物安全性能良好，与其他药物无交叉耐药性，并能有效抑制携带质粒的耐药性菌安全性能（三）1、黄霉素与其他作用于细胞壁的药物无交叉耐药性2、减少沙门氏菌、产气夹膜梭菌排出量，降低对人类健康的威胁3、减少耐药质粒携带菌排出，减缓细菌耐药性传播威胁31正常情况下，黄霉素不能渗透进阴性菌外膜，对其作用有限。但当某些阴性菌携带耐药质粒后，外膜通透性发生改变，黄霉素容易进入菌体细胞，因此对黄霉素敏感性增加。这与细菌细胞壁上具有纤毛或性伞毛前体蛋白有关(Watanabeetal.,Proc.7thInt.Congr.Chemother)。体外试验证明：原本不敏感的阴性菌（包括沙门氏菌）一旦得到耐药质粒，对黄霉素的敏感性会增加，如黄霉素对普通大肠杆菌的MIC大于64mg/L，但对携带有质粒的大肠杆菌的MIC为0.125－5mg/L。这种敏感性变化在阳性菌也可发生，如青霉素结合蛋白（PBP）中的PBP2a发生变异后的肺炎链球菌对黄霉素敏感性增强（GeorgeBA，1982；SokolAetal.,1973；TWatanabeetal.,7thInt.Congr.Chemother.,abstr.A-8/11,1971；LebekG，1971；Spring,W.G.1975）。通过