18章自身免疫

第18章自身免疫性疾病【内容提要】1、自身免疫病概念2、自身免疫性疾病的致病相关因素第一节概述一、基本概念(一)自身免疫(autoimmunity)自身免疫病(autoimmunediseaseAID）(二)自身抗体生理性：频率与滴度随年龄增高病理性：抗血小板、抗AchR器官特异性自身抗体非器官特异性自身抗体(三)自身反应性T细胞：实验性变态反应性脑脊髓炎（experimentalallergicencephalomyelitis,EAE)自身攻击性T细胞的3个条件：可分离可转输可于受者病变器官分离二、自身免疫病的分类与特征(一)自身免疫病的分类1、自身抗原分布的范围分类:器官特异性（如桥本甲状腺炎等）非器官特异性（如类风关、SLE）2、临床分类法如按疾病累及的系统区分(二)自身免疫病的共同特征1、多数病因不明2、多见女性，随年龄高发，有遗传倾向3、外周血可测到自身抗体或自身反应性致敏淋巴细胞4、疾病重叠，血清学交叉5、病程多呈迁延性6、免疫抑制有一定疗效第二节自身免疫病组织损伤机制及典型病例大多由II、III、IV型超敏反应所致II型超敏反应：细胞毒（补体溶解，ADCC，调理吞噬）激活补体，破坏细胞：血细胞减少症激动TSH受体：甲状腺功能亢进III型超敏反应：免疫复合物沉积补体活化中性粒细胞浸润肾小球肾炎,关节炎,脉管炎IV型超敏反应：单个核细胞浸润为主器官特异性自身免疫病((IDDM等）一、自身抗体与自身免疫疾病人类自身免疫病中相关部分的自身抗体二、自身致敏T细胞与自身免疫疾病自身反应性T细胞与自身免疫疾病的关联实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE)动物模型典型病例系统性红斑狼疮：（SystemicLupusErythematosus，SLE)Graves病：甲状腺毒症（甲亢）桥本甲状腺炎：甲状腺机能减退多发性硬化症（MultipleSclerosis，MS）重症肌无力（MyastheniaGravis，MG）胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）：胰岛b细胞破坏胰岛素非依赖性糖尿病：胰岛素受体病桥本甲状腺炎(病理切片)正常标本切片异常标本切片胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）病理切片正常标本切片异常标本切片Graves病（甲亢）发病机制示意图重症肌无力（MG）发病机制示意图系统性红斑狼疮(SLE)第三节自身免疫性疾病的致病相关因素(一)隐蔽抗原的释放生理屏障破坏例自身免疫性交感性眼炎的发生(二)自身抗原的改变新抗原决定簇产生抗原被修饰或发生降解例自身免疫性血细胞减少症的发生(三)分子模拟(molecularmimicry)病原体的组分与宿主细胞或细胞外成分有类似的抗原决定基（发生交叉免疫反应）。例如：克萨奇病毒x人胰岛beta细胞链球菌胞壁x人心肌内膜/肾基底膜微生物HSPx人HSP/多种组织链球菌胞壁与人心肌内膜/肾基底膜等相似表位成分微生物HSP与人HSP/多种组织的相似度(四)决定基（表位）扩展（determinantspreading）一个抗原可有两种决定基组成优势决定基：初始接触时刺激免疫应答隐蔽决定基：后续免疫应答中起刺激作用在自身免疫性疾病发生过程中，逃避胸腺阴性选择的针对自身抗原隐蔽决定基的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原的隐蔽决定基，因此，免疫系统不断扩大所识别的自身抗原的决定基的范围。这种现象称为决定基扩展。例：SLE,RA,MS,IDDM免疫应答表位扩展示意图(五)免疫忽视的打破免疫忽视(T细胞活化第一信号刺激不足）打破因素（由第二信号增强补充）协同刺激因子，细胞因子的作用多克隆激活：EB病毒、细菌产物(如内毒素)等多克隆激活剂可绕过耐受的特异性Th直接非特异性地激活多克隆T、B细胞T、B细胞多克隆激活示意图（六）生理性因素1、年龄2、性别女性男性：类风关(4:1),SLE(10:1)雌激素（16a-羟基雌酮，雌二醇）抑制细胞免疫和循环免疫复合物的清除，刺激B细胞产生抗体雄激素（脱氢异雄酮）加速循环免疫复合物的清除，延缓疾病（七）遗传因素(一)家族性倾向(二)MHC与AID易感性关联DR3：重症肌无力，SLE，IDDMDR4：类风关，寻常性天疱疮，IDDMB27：强直性脊柱炎DR2：肺出血肾综合征，MS（三）MHC-连锁基因缺陷：SLE易见于C1，C4，C2或Fas/FasL基因缺陷亲和力过高：容易提呈和自身多肽相似的病原肽（分子模拟）如B27：强直性脊柱炎的关联亲和力过低：与自身多肽亲和力低，T细胞阴性选择不充分如DR3：IDDM的关联第四节自身免疫病的治疗原则（一）抗炎药物（二）免疫抑制剂：CycrosporinA;FK506;抗有丝分裂药物；糖皮质激素（三）免疫调控1、清除或灭活某些免疫活性细胞（APC/T细胞）2、独特型抑制3、口服抗原诱导耐受（四）血浆置换治疗原理示意图结束