研究生教学细胞信息传递信号转导与医学

信息物质—具有调节细胞生命活动的化学物质跨膜的信号转导特定的细胞释放信息物质→经扩散或血液循环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异结合→受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统→靶细胞产生生物学效应第一信使受体第二信使效应蛋白效应蛋白第一节胞外信号信息物质，信息分子细胞间信息物质细胞内信息物质一、细胞间信息物质细胞间信息物质—由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质。cell分类：按化学本质分蛋白质和肽类氨基酸及其衍生物类固醇激素脂酸衍生物NO等气体分子按产生和作用方式分1.激素内分泌信号2.神经递质突触分泌信号乙酰胆碱3.局部化学介质旁分泌信号生长因子NO4.自分泌信号癌蛋白按作用距离分1.内分泌2.旁分泌信号生长因子NO3.自分泌信号癌蛋白共同特点：特异性高效性可被灭活第二节受体受体(receptor)—是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。膜受体、胞内受体配体(ligand)—受体所接受的外界信号,具有一定的结构规律受体分类：膜受体胞内受体一、受体的分类、一般结构及功能（一）膜受体1.环状受体即配体依赖性离子通道神经递质2.七个跨膜α螺旋受体蛇型受体其胞浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白相耦联3.单个跨膜α螺旋受体糖蛋白/且只有一个跨膜螺旋结构受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）包括6个亚族信号转导：配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化→激活RTK→胞内信号蛋白→启动信号传导•配体闸门通道例：N型乙酰胆碱受体（nAchR）1.分子结构：2、、、五聚体亚单位N末端有Ach结合位点每个亚单位有4个跨膜螺旋M1～4K+、Na+均可通过2.作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号快速传递3.特点：是由多亚基组成受体/离子通道复合体，除本身有信号接受部位外，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒；当受体与配体结合开放时，可使离子经通道进行跨膜转运，引起细胞膜去极化或超极化•G蛋白耦联受体1.最大的受体家族2.受体家族结构相似：（1）一条多肽链组成的跨膜蛋白（2）膜外配体结合的区域跨膜7段不连续的肽段组成膜内与G蛋白结合的区域（二）胞内受体胞内受体多为反式作用因子类固醇激素、甲状腺素、维甲酸结构：1.高度可变区N端转录激活作用（A，B）2.DNA结合区富含半胱氨酸并有锌指结构保守序列（C）3.配体结合区C端二聚化区/激活转录（E/F）4.铰链区（D）第三节G蛋白•鸟苷酸结合蛋白（简称G蛋白）—一类和GDP或GTP结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白•1994nobelprize1.结构：αβγ三种亚基固定于细胞膜内侧2.特性：具GTP酶的活性两种构象（改变激活效应蛋白）活化型(GDP)、非活化型(GTP)GTPGDP4subtypesbindsGTP/GDPactivationof2ndmess.lessvariabilityalsoactivates2ndmess.G蛋白亚单位（G-proteinsubunits）•Threesubunits主要类型及功能：Gs:(StimulatoryGprotein)(+)腺苷酸环化酶cAMPGi:(inhibitoryGprotein)(-)腺苷酸环化酶cAMPGq:活化磷脂酶C-β•G蛋白亚单位的聚合与解聚第四节G蛋白耦联受体介导的下游信号体系信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶A激酶ProPro-p生理功能调节一、G蛋白耦联受体与腺苷酸环化酶ThesequenceofeventsbywhichahormoneactivatescAMPsignalingAChormonesignaloutsideGPCRplasmamembraneGTPGDPATPcAMP+PPicytosolGDPGTP1.InitiallyGahasboundGDP,andαβ&γsubunitsarecomplexedtogether.2.Hormonebindingtoa7-helixreceptor(GPCR)causesaconformationalchangeinthereceptorthatistransmittedtotheGprotein.Thenucleotide-bindingsiteonGabecomesmoreaccessibletothecytosol,where[GTP][GDP].GareleasesGDP&bindsGTP(GDP-GTPexchange).3.SubstitutionofGTPforGDPcausesanotherconformationalchangeinGa.Ga-GTPdissociatesfromtheinhibitoryβγcomplex&cannowbindtoandactivateAdenylateCyclase.4.AdenylateCyclase,activatedbyGa-GTP,catalyzessynthesisofcAMP.5.ProteinKinaseA(cAMPDependentProteinKinase)catalyzesphosphorylationofvariouscellularproteins,alteringtheiractivity.cAMP：ATP腺苷酸环化酶GsGicAMPA激酶cAMP磷酸二酯酶5’-cAMPCyclicNucleotideMetabolism-cAMPProteinKinaseA(cAMP-DependentProteinKinase)transfersPifromATPtoOHofaSerorThrinaparticular5-aminoacidsequence.ProteinKinaseAintherestingstateisacomplexof:•2catalyticsubunits(C)•2regulatorysubunits(R).R2C2Thedomainof(R)bindstotheactivesiteof(C),blockingitsactivity.Wheneach(R)binds2cAMP,aconformationalchangecauses(R)torelease(C).EachcatalyticsubunitcanthencatalyzephosphorylationofSerorThrontargetproteins.R2C2+4cAMPR2cAMP4+2C+RcAMP()RRRCCC蛋白质蛋白质P磷酸酶Mg++ATP生物效应PKA图5-2EffectsofPKASer/Thr残基磷酸化（1）对代谢的调节作用肾上腺素调节糖原分解（2）对基因表达的调节作用cAMP应答元件（CRE）基因调控区cAMP应答元件结合蛋白（CREB）反式作用因子PKA的催化亚基进入细胞后使CERB特定的Ser/Thr磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录ProPro-p•调节蛋白的磷酸化e.g糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶•转录因子磷酸化e.gCREB（CRE结合蛋白）磷酸化CRE（cAMP反应元件）促进有关基因转录NCDBD配体GsACATPcAMPPKAP121，133，156CREB转录活化域受体二、通过Ca2+的信号转导体系电信号/化学信号胞浆Ca2+CaMCaM-PK底物蛋白/酶生理效应受体G蛋白(一)胞内信使--Ca2+(1)Ca2+Ca2+结合蛋白(CaBPs)(2)Ca2+结合蛋白:钙调蛋白（CaM）*PKCIP3受体磷脂酶(PLC)（二）钙调蛋白（Calmodulin）a.结构:单链多肽4个Ca2+结合位点b.作用别构(1)Ca2+CaM(+)直接与靶酶结合(2)Ca2+CaM效应CaM激酶(CaM-PK)通过G蛋白偶联受体激活磷脂酰肌醇信号途径(双信使途径)1.信号分子:激素:血管加压素神经递质:乙酰胆碱抗原:凝血酶:2.G蛋白：Gq:活化磷脂酶C-β3.磷脂酶C-β：PIP磷脂酰肌醇IP3第二信使（PI）PIP2DAG磷脂酶C-β图5-3Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径第二信使：IP3和DAG（1）IP3和DAG的生物合成和功能促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素特异的G蛋白(Gq)激活PI-PLC生成IP3和DAG（2）IP3与DAG的作用---胞内信使(第二信使)IP3的作用:水溶性小分子内质网Ca2+作用于Ca2+通道细胞浆Ca2+DAG的作用:DAGCa2+(+)C激酶磷脂酰SerIP3使钙库中的Ca2+释放，升高胞浆中的Ca2+Ca2+与PKC结合并聚集至质膜，在DAG和膜磷脂共同的诱导下，PKC被激活质膜上的DAG+磷脂酰丝氨酸+Ca2+→激活PKC调节结合域催化结构域图5-44.PKC：一类Ca2+依赖的蛋白激酶使一系列靶蛋白磷酸化生理功能•对代谢的调节作用Ser/Thr残基磷酸化靶蛋白：质膜受体、膜蛋白和多种酶•对基因表达的调节作用早期反应、晚期反应5.靶蛋白:神经细胞的离子通道蛋白磷酸化激活一些特异基因的转录(转录因子磷酸化)转录因子C激酶转录因子-P+顺式作用元件信号分子受体Gq蛋白磷脂酶C-βC激酶ProPro-p生理功能调节DAGPIP2IP3Ca2+通过G蛋白偶联受体激活磷脂酰肌醇信号途径ProPro-p1.神经细胞的离子通道蛋白磷酸化2.激活一些特异基因的转录(转录因子磷酸化)转录因子C激酶转录因子-P+顺式作用元件三、cGMP-蛋白激酶途径鸟苷酸环化酶（GC）GC的激活间接地依靠Ca2+效应蛋白磷酸化NO作用机理：肌肉细胞中激活GC→蛋白激酶GNORGCGTPcGMPcGMP-依赖性蛋白激酶蛋白激酶G（一个cGMP结合位点）CyclicNucleotideMetabolism–cGMPCyclicnucleotideshavebeenextensivelystudiedassecondmessengersofintracellulareventsinitiatedbyactivationofmanytypesofhormoneandneurotransmitterreceptors.Cyclicguanosinemonophosphate(cGMP)servesasasecondmessengerinamannersimilartothatobservedwithcAMP.Peptidehormones,suchasthenatriureticfactors,activatereceptorsthatareassociatedwithmembrane-boundguanylatecyclase(GC).ReceptoractivationofGCleadstotheconversionofGTPtocGMP.Nitricoxide(NO)alsostimulatescGMPproductionbyactivatingsolubleGC,perhapsbybindingtothehememoietyoftheenzyme.SimilartocAMP,cGMPmediatesmostofitsintracellulareffectsthroughtheactivationofspecificcGMPdependentproteinkinases(PKG).CyclicNucleotideMetabolism-cGMP第五节信号转导引起的细胞生物学效应第六节信号转导途径的共同特点一、蛋白质的磷酸化和去磷酸化可逆激活二、过程中的级联式反应cascade：催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制1.一系列酶促反应单一化学分子调