新思路・新方法――中药药理学研究与中药新药研发

中国药理学与毒理学杂志2016年9月第30卷第9期ChinJPharmacolToxicol，Vol30，No9，Sep2016·学术争鸣·新思路·新方法——中药药理学研究与中药新药研发蒋宁1，3，张永祥1，3，杜冠华2，3（1.军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850；2.中国医学科学院北京药物研究所，北京100050；3.中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会，北京100850）摘要：中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会“中药药理学研究与中药新药研发思路研讨会”于2016年8月5日在山东省滕州市召开。专业委员会主任委员张永祥教授主持会议，刘建勋教授和李林教授分别做了主题报告，30余位来自全国各地的专业委员会委员参加了研讨。与会专家围绕中药药理学研究与创新中药研发的议题进行了深入的交流和研讨。本文整理了部分专家关于中药药理学研究与创新中药研发的思路和方法，以期为我国中药药理学研究与中药新药研发的创新发展提供参考和借鉴。关键词：思路；方法；中药；药理学；新药研发中图分类号：R285文献标志码：A文章编号：1000-3002-（2016）09-0893-017DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2016.09.0012016年8月5日下午，中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会“中药药理学研究与中药新药研发思路研讨会”在山东省滕州市滕州宾馆召开。研讨会由中国药理学会副理事长、中药与天然药物药理专业委员会主任委员张永祥教授主持，中国药理学会理事长、中药与天然药物药理专业委员会副主任委员杜冠华教授，中药与天然药物药理专业委员会副主任委员吴春福教授、刘建勋教授、吕圭源教授、余林中教授和常务委员李林教授，以及30余位来自全国各地的专业委员会委员参加了研讨会。会上，刘建勋教授和李林教授分别做了题为“中药复方功效的‘拟临床’研究与评价”和“中药治疗神经精神疾病的多靶点策略和实验研究”的主题报告。与会专家围绕中药药理学研究与创新中药研发的议题畅所欲言，进行了深入的交流与研讨，达到了各抒己见、亮明观点、碰撞思路的目的。在专家们的大力支持下，我们将部分专家对于中药药理学研究与创新中药研发的思路和想法进行了整理，予以刊载，以飨读者，希望能够为我国中药药理学研究与中药新药研发的创新发展提供参考和借鉴，发挥积极的推动作用。主持发言张永祥（研究员，军事医学科学院，中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会主任委员，主要从事中药神经和免疫药理学研究及新药研发）各位委员，下午好！感谢大家在百忙之中前来参加本次研讨会。今年是国家实施“中药现代化”战略20周年，中药现代化的基本任务是“继承、发展、创新、国际化”。在过去的20年里，我国先后启动了一系列研究项目支持中药现代化研究及中药新药研究开发，包括国家自然科学基金、国家攀登计划和国家“973计划”等。“九五”期间国家启动了“1035工程”，“十五”期间启动了“创新药物与中药现代化”重大科技专项，“十一五”期间国家启动了“重大新药创制”科技重大专项。“重大新药创制”科技重大专项是我国建国以来投入最大、参与人数最多的科技计划，其中中药新药创制是该重大专项的重点任务之一，对中药新药创制、中药大品种技术升级、中药国际化发展以及中药研发相关技术平台建设、关键技术研究以及中药制药工业创新给予了支持。中药药理学是中药现代研究及中药新药研发极为重要的领域。中药，尤其是中药复方，是在中医理论指导下按照“辨证施治”原则、根据中药的药性配伍组成，具有明显的特色。如何在中西医学理论的指导下，充分考虑中药的作用特点和特色，借鉴现代科学技术和方法，建立能够揭示、反映中药作用特点的药作者简介：蒋宁，药理学博士，副研究员，主要从事中药药理学与神经药理学研究。通讯作者：张永祥，E-mail：[e-mail]；杜冠华，E-mail：[e-mail]··893中国药理学与毒理学杂志2016年9月第30卷第9期ChinJPharmacolToxicol，Vol30，No9，Sep2016理学研究思路与方法，包括用于中药药理学研究的动物模型，一直是我国中药药理学科研人员努力的方向。历经20年的努力和发展，我国中药药理学研究与中药新药研发取得了显著成绩和进展，跨入了一个崭新的发展阶段。然而一些重大科学问题有待进一步深入研究和解决，一些技术瓶颈有待突破。本次研讨会是一个思路研讨会。首先，邀请刘建勋教授和李林教授做主题发言，然后围绕中药药理学研究及中药新药研究开发所面临的问题进行研讨。会前专业委员会秘书已将研讨的主题发给了大家，想必大家都做了准备。希望各位在交流研讨时能够畅所欲言，各抒己见，亮明观点，也可结合自己的研究谈一下体会和认识。同时，也希望大家对我国中药药理学研究及中药新药研发提出意见和建议。主题发言刘建勋（研究员，中国中医科学院西苑医院，中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会副主任委员，主要从事药理学和中药学研究）——以证候研究与评价为核心，以病证结合动物模型为关键，以中药药理、中药化学和中药药代动力学为手段，建立中药复方功效研究与评价体系中药复方功效是指在传统中医药理论指导下，对多味中药对人体综合调节作用的总结概括，其概念内涵和表述方式与现代药效学具有实质性差异。中药复方功效通常以“清热解毒”、“活血化瘀”或“消痈散结”等4字一组的方式表述，这种“动宾+动宾”结构中的动词表述了中药作用的类型或性质，宾语表述了中药作用的对象。中药复方功效是中医临床用药的基础。然而，现代中药复方研究常常忽略了中药复方功效与中药复方药效之间的本质区别，对中药复方功效的研究思路和方法未给予足够的关注，或者片面地把中药复方功效归纳为多个药效学作用的综合。实际上，中药复方功效是在中医药传统理论对疾病认识的基础上，对中药复方综合作用的阐述。传统中医药对疾病的理解是以“证候”为核心的，因此，辨证论治、病证结合是中药复方功效体系构建的基础。我们以此为理论基础提出中药复方功效现代研究与评价的新思路，即以“证候”研究和评价为核心，以病证结合动物模型为关键，以中药药理、中药化学和中药药代动力学为手段，建立中药复方功效研究与评价体系，阐释中药复方发挥功效的机制及物质基础。在上述思路指导下，我们建立了病证结合动物模型拟临床研究的新方法，即首先通过临床文献数据挖掘，提取了5种常见疾病的25个证型的临床特征；选取5种常见疾病的6个证型进行了前瞻性临床研究，总结证候及客观指标特征；应用病因病机与病理生理相结合的造模方法，制备了冠心病痰瘀互结证小型猪模型、动脉粥样硬化痰瘀互结证大鼠模型、气虚血瘀证大鼠模型和气滞血瘀证大鼠模型等接近临床、重复性强且稳定性好的动物模型。在病证结合动物模型拟临床研究的基础上，创建了中药复方功效评价的新方法与新技术，即将代表证候主症、兼症、舌象和脉象的客观指标进行分级评分，建立了反映中医“四诊”的中药复方功效评价方法；通过研究行为、生理、生化和形态等多种指标与证候之间的关系，建立了以病理生理指标群为表征的中药复方功效评价方法；通过蛋白质组学和代谢组学等系统生物学研究，建立了以分子标志物群为表征的中药复方功效评价方法；应用血管造影、血管内超声、彩色超声心动和无创血流动力学等临床无创、微创和可视化的先进设备，建立了中药复方功效评价的在体实时同步检测技术。在中药复方功效与药效学指标之间关系的研究方面，提出了以证定法、以法组方、以效定量和组效相关的中药新药研发策略，自主研发了治疗冠心病气虚血瘀证的双参通冠方、治疗脑梗死毒损脑络证的解毒救脑注射液、治疗糖尿病气阴两虚和痰瘀互结证的降糖消脂片等12个复方中药新药；建立了中药复方功效与药效关联的研究方法。针对中药复方功效物质基础的复杂性，提出中药复方“功效指征物质基础”研究思路，应用多种质谱联用技术建立了基于中药化学、药代动力学和药效学数据的稳健变换、基线漂移处理、Bootstrap抽样、数学建模、有效性判断和差值分析的多成分/多药效指标相关性的中药功效物质基础分析方法，发现了双参通冠方的12个功效指征成分、通脉颗粒的6个功效指征成分和塞络通胶囊的14个入脑功效指征成分。研究结果显示，中药复方中的不同成分在不同时段以及不同部位发挥作用，体现多成分协同作用的功效特点。在药物相互作用及配伍研究中，还发现复方给药可消除单一组分对代谢酶的诱导作用，配伍可提高功效成分的生物利用度，显示了中药复方配伍的独特优势。源于中医临床的中药复方功效现代研究的思路与方法，体现了传统中医药理论对中药现代化研究的指导作用，丰富了中药复方现代化研究的内容，一定程度上促进了中药复方的研究和发展。同··894中国药理学与毒理学杂志2016年9月第30卷第9期ChinJPharmacolToxicol，Vol30，No9，Sep2016时，由于中药复方功效相对复杂，在研究的思路方式上仍需借鉴和吸取其他学科的先进技术和手段，多角度、多层次地阐释中药复方功效的科学内涵，推进中医药现代化的发展。李林（教授，首都医科大学宣武医院，中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会常务委员，主要从事中药治疗神经系统重大疾病的药理学研究与新药开发）——中药治疗神经精神疾病的多靶点策略神经精神疾病中有很大一部分是多因素相关的复杂性疾病，例如阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）和精神分裂症等。AD的病因不清，发病机制复杂，包括β-淀粉样肽级联反应、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激、神经炎症、线粒体功能缺陷和神经营养因子减少等，导致突触丢失和神经元死亡。危险因素包括老化、脑血流低灌注和脑外伤等。近年来，国际上研发的一些AD治疗药物在临床试验中不成功，重要原因之一是这些药物仅针对AD的单靶点或单致病途径。因此，目前国际上许多学者提出，应当转换思路，应用多靶点、多途径的治疗策略来研发治疗AD的药物。在这方面我国的中药具有优势。中医药传统上多以复方配伍治病，其精髓在于辨证施治，特点在于多靶点治疗。中医理论认为，老年性痴呆的病理机制为本虚标实，本虚主要为肾脾亏虚，标实主要为痰浊血瘀；治则以补肾健脾、豁痰化瘀为主。而且中药复方含有多种成分，可以作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径，有望产生较好的疗效。我们自行研制的中药新复方参乌胶囊由6味中药组成，具有补肾健脾、豁痰化瘀的功能。同时我们在大量实验研究中发现，部分补肾中药的提取物（如何首乌二苯乙烯苷、山茱萸环烯醚萜苷和淫羊藿苷）具有神经保护和神经营养/再生作用。因此，首次提出这可能是中药“补肾填髓”与脑相关的现代生物学基础的新观点，并可能用于治疗多种与神经元变性和死亡相关的疾病。为了验证中药复方或提取物作用在多靶点和多途径，可应用多种AD动物模型进行研究，包括淀粉样前体蛋白/早老蛋白-1双转基因小鼠、P301L突变Tau转基因小鼠、淀粉样前体蛋白/早老蛋白-1/Tau三转基因小鼠、胆碱能损伤致痴呆大鼠、线粒体缺陷致痴呆大鼠、SAMP8快速老化小鼠和慢性脑低灌注致痴呆大鼠等病理模型。我们应用这些动物模型，研究了参乌胶囊、二苯乙烯苷（泰思胶囊）和山茱萸环烯醚萜苷（思吉胶囊）抗AD的药效学作用及其机制，发现它们能够作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径，尤其具有神经保护和神经营养作用，可阻止及延缓神经元死亡。目前，参乌胶囊已完成治疗AD和轻度认知损害的Ⅲ期临床试验，泰思胶囊已完成治疗AD的Ⅱ期临床试验，取得良好疗效，表明中药在治疗AD方面具有较好的前景。此外，对于精神分裂症这类多因素复杂性疾病，也可考虑应用多靶点策略进行治疗。在精神分裂症的发病机制中，主要有“多巴胺活动过度”假说和“谷氨酸能传递减低”假说。近期研究发现，神经炎症和脑白质病变与精神分裂症的发病密切相关。现有的抗精神分裂症药物副作用较大，而且缺乏改善认知障碍的药物。为了研发作用在多靶点的抗精神分裂症药物，我们以具有抗炎和改善脱髓鞘作用的淫羊藿苷为先导化合物，在进行化学合成时增加了拮抗多巴胺受体的基团。经体外和体内实验研究表明，新合成的二氢黄酮化合物——7，8-二羟基黄酮具有抑制多巴胺2型受体活性、增强胆碱