耐多药肺结核的规范诊断和治疗(3) (1)

耐多药肺结核的规范化诊断和治疗主要内容•耐药结核病疫情•耐多药肺结核诊断•耐多药肺结核治疗全球耐药状态㈠对全球116个国家和地区，患者进行分析结果：对任1药耐药耐HMDR-TB新发患者17.0%10.3%2.9%经治患者35.0%27.7%15.3%所有患者20.0%13.3%5.3%全球耐药状态（二）•2006年WHO/IUATLD对49个国家进行二线药检测中，发现MDR-TB占20%,XDR-TB占2%，在MDR中19%为XDR，估计2006年全球MDR-TB的发病数为489,139例•两个高负担国家—中国和印度估计有240,680例，占估计全部耐多药结核患者数的50%。全球MDR-TB高负担国家印度26%南非3%俄罗斯联邦8%中国22%孟加拉国3%其他国家38%疫情---中国报告2007-2008全国结核病耐药性基线调查患者类别耐多药率广泛耐药率新患者5.71%0.47%复治患者25.64%2.06%全部患者8.32%0.68%估计每年新发MDR-TB患者12万，XDR-TB9000例MDR-TB疫情---10省监测结果051015202530354045广东北京山东河南辽宁黑龙江湖北浙江上海内蒙古新患耐多药率复治耐多药率总耐多药率疫情的启示•获得性耐药高于原发性耐药---用药不当，方案不合理,患者依从性差，仍然是普遍存在的问题，需要提高医务人员业务水平及全民素质。疫情的严重---提示：还没有做到将全部传染源纳入治疗、管理的范畴，仍然有很多传染源在不断传播着耐药菌，与经济条件的限制和尚未进行法制管理有关发生耐药的相关因素•使用单一药物---方案不合理•剂量不足，服药方法不当•药物质量差•药物供应不规范•治疗依从性差---DOT管理不到位导致不规律治疗，中断治疗相关规范Expirydate:2010WorldHealthOrganization2008结核病的诊断方法诊断方法临床诊断方法症状体征细菌学诊断方法涂片培养菌型鉴定药敏试验分子生物学PCR耐药基因影像学诊断方法胸片、CT、MRI、核素、超声免疫学诊断方法PPDIGRA结核抗体介入诊断方法内镜穿刺活检病理诊断肺结核的诊断肺结核可疑者痰涂片、痰培养、胸片疑似病例（胸片+）临床诊断病例（涂-、胸片+、上述+）确诊病例（涂片+、培养+）确诊病例（活检+）结核菌素皮肤试验（PPD）、结核菌抗原、抗体检测、胸部CT、支气管镜检查、痰结核杆菌定量PCR、肺组织活检诊断流程图结核患者结核患者耐药结核多耐药结核MDR-TBXDR-TB耐多药肺结核的诊断概念耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对一种或多种抗结核药物耐药。分类据耐药发生的时间自然耐药：指从未接触过任何抗结核药物的Mtb菌株(野生菌株)，对从未接触过的某些药物产生耐药。原发耐药：是指接受抗结核治疗前结核病患者即对某种或某些药耐药。初始耐药：因既往用药不详，或既往抗结核用药不足1个月的患者存在的耐药现象。获得性耐药：抗结核药物使用达到或超过1个月后发生的耐药。耐多药肺结核的诊断据耐药的种类单耐药结核病（MR—TB）：结核病患者感染的结核分枝杆菌(Mtb)经体外药物敏感性试验（DST）证实对1种一线抗结核药物耐药。多耐药结核病（PR—TB）：结核病患者感染的Mtb经体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)。耐多药结核病（MDR—TB）：结核病患者感染的Mtb经体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。广泛耐药结核病（XDR—TB)：结核病患者感染的Mtb经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。利福平耐药结核病（RR—TB）：结核病患者感染的Mtb经体外DST证实对利福平耐药，包括对利福平耐药的上述任何耐药结核病类型：R-TB、PDR-rIB、MDR-TB和XDR—TB。耐多药肺结核的诊断交叉耐药概念：指对某一种抗结核药物产生耐药突变，可能也对该类药物中的其他或全部药物产生耐药。分类•单向交叉耐药：Mtb对A药耐药时，对B药并不耐药；但对B药耐药时，对A药也同时耐药。•双向交叉耐药：Mtb对A药耐药的同时对B药也耐药；而对B药耐药的同时也对A药耐药。耐多药肺结核的诊断MDR-TB高危人群应用一线药物治疗失败的复治患者MDR-TB患者的密接者应用一线药物治疗失败的初治患者抗结核治疗2~3个月末痰菌仍阳性的结核病患者复发或失访返回的结核病患者耐药结核病爆发或高流行机构的暴露者耐药结核病高流行地区的居民既往应用劣质或质量未知的抗结核药物的患者耐多药肺结核的诊断耐药结核病的诊断方法—药物敏感试验概念旨在了解病原微生物对各种抗生素的敏感（或耐受）程度，以指导临床合理选用抗生素药物的微生物学试验。方法表型DST—在含药培养基中通过观察生长或代谢活性检测分离株对该药是否耐药。•固体培养基（改良罗氏培养基）比例法：含药培养基生长的菌落数与对照培养基生长的菌落数的比值1%为耐药。浓度法：低浓度含药培养基菌落生长1个+以上提示耐药。•液体培养基（快速检测方法）耐多药肺结核的诊断DST解读•结果可靠且具重复性：H、R、氟喹诺酮类、注射剂。•结果的可靠性和重复性较低：S、E、Z。•其它二线药物的DST争议较大临床意义WHO建议：如果从有质量保证的实验室获得DST结果，可根据H、R、氟喹诺酮类、注射剂的DST结果制定个体化治疗方案。耐多药肺结核的诊断分子药敏检测—检测结核分枝杆菌耐药基因的突变•耐药基因：INH--katG、inhA；RFP—rpoB•检测原理—DNA测序•目前应用的方法GeneXpert法：对RFP耐药基因—rpoB检测Hain法：对INH--katG、inhA和RFP—rpoB检测耐多药肺结核的诊断诊断依据（耐多药肺结核临床路径）临床症状：可出现发热（多为低热）、盗汗、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。部分患者可无临床症状。体征：可出现呼吸频率增快、呼吸音减低或粗糙、肺部啰音等。轻者可无体征。影像学检查：显示活动性肺结核病变特征。痰液检查：药物敏感试验或分子生物学等检查证实，至少对异烟肼和利福平耐药。耐多药肺结核的诊断诊断流程图MDR-TB高危人群或疑似MDR-TB患者药敏试验表型药敏试验分子药敏试验（Xpert）影像学检查临床表现肺结核结核分枝杆菌DNA阳性rpoB基因突变典型典型H、R等耐药MDR-TB耐多药肺结核实施化学治疗的基础•有质量保证的实验室药物敏感性试验•掌握本地区既往用药情况和患者既往用药史•充分评估本地区耐药患者的数量*类型和发展趋势#以及二线抗结核药物使用的种类频度。•具备提供充足药物的资金和渠道•具备制定合理化学治疗方案和处理药物不良反应的能力耐多药肺结核实施化学治疗的方式•标准化治疗：依据国家或本地区耐药结核病检测资料针对不同耐药类型群体设计统一治疗方案。•个体化治疗：依据患者临床DST结果*既往用药史*耐药结核病接触史和患者的依从性进行综合考虑后实施的治疗方法。•经验性治疗：指高度怀疑但未确诊为耐药结核病之前实施化学治疗方法。一旦获得可靠的DST结果。给予标准化或个体化耐药结核病化学治疗方案不推荐使用。抗结核药物分组•1.一线口服抗结核药：异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）吡嗪酰胺（Z）、利福布汀（Rfb)、利福喷丁（Rft)•2.注射类抗结核药：链霉素（Sm)、卡那霉素（Km)、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm)•3.氟喹诺酮类药物：左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、加替沙星（Gfx）•4.二线口服类抗结核药：乙硫异烟胺（Eto）、丙硫异烟胺（Pto）、环丝氨酸（Cs）、特立齐酮（Trd）、对氨基水杨酸（PAS）、对氨基水杨酸异烟肼（Pa）•5.其他种类抗结核药：贝达喹啉（Bdq）、德拉马尼（Dlm）、利奈唑胺（Lzd）、氯法齐明（Clz）、阿莫西林-克拉维酸钾（Amx-Clv）、亚胺培南-西司他丁（Lpm-Cln）、美罗培南（MPm)、胺硫脲（Thz）、克拉霉素（Clr）RR-TB;MDR-TB;XDR-TB方案（五步选药法）1.氟喹诺酮类：包括高剂量左氧氟沙星（≥750mg/d）、莫西沙星及加替沙星。2.WHO指出，这组药物为MDR-TB核心方案的最重要组成部分，能显著改善成人RR-TB及MDR-TB患者疗效，因此，若非存在绝对禁忌症，必须纳入治疗方案。3.纳入顺序依次为：高剂量左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星。对于儿童RR-TB和MDR-TB同样推荐使用，但小于5岁或体重低于10Kg的儿童慎用。A组药物B组药物1.二线注射类药物：包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素（链霉素）。2.现有的证据表明，二线注射类药物可增加MDR-TB患者的治疗成功率，因此，若非存在严重禁忌症，建议纳入治疗方案。3.对阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素的选择要根据现实效能分析决定，在上述3个药物均无法应用的情况下，可考虑将链霉素加入MDR-TB核心方案（在链霉素不耐药的情况下）。C组药物1.其他二线核心药物：这是WHO首次提出的一个新概念,包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮），利奈唑胺和氯法齐明，2.WHO在2016指南中强调，在设计MDR-TB方案时，需要纳入2种或2种以上C组药物。3.WHO指出，在使用这些药物中，应注意其不良反应。D组药物1.可以添加的药物，但不能作为MDR-TB治疗的核心药物，分为三个亚类：D1组：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼。D2组：包括贝达喹啉和德拉马尼。D3组：包括对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林-克拉维酸、氨硫脲。2.WHO强调，这组药物仅在RR-TB或MDR-TB治疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用。抗结核药物的选择和治疗方案的制定两点原则1.耐多药方案中至少要包括四种可能有效的抗结核药物（应包括注射类抗结核药物）和吡嗪酰胺。2、MDR-TB方案中推荐包括吡嗪酰胺、注射类、氟喹诺酮、丙硫/乙硫、环丝氨酸或者PAS。耐多药肺结核疗程强化期总疗程8个月痰菌转阴后4个月9-30个月（具体根据患者情况）痰菌转阴后12个月；有MDR-TB治疗史，疗程至少24个月。注：当由于病情需要，需要延长强化期时，或者注射类药物毒副作用比较明显时，注射类药物可以不必每天使用，而可以采取间断使用的方法（每周3次）耐药结核病疗效指标•*治疗效果的判定主要依靠痰涂片和痰培养•次要：体重、呼吸道症状、肺部影像学谢谢