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抗菌药物临床应用管理规范河南大学第一附属医院药剂科孙华2011.7抗菌素的发现1928年，弗莱明在培养葡萄球菌时，不巧被青霉素污染，但发现其周围无葡萄球菌生长。因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物具有抑制细菌生长的功效，并将其命名为青霉（Penicillin）。从此世界迎来了抗菌素时代。抗菌素的历史贡献抗菌素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物青霉素的发现开创了感染性疾病治疗的新纪元发展为β内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类、喹诺酮类等多个大类是在世界上应用最广、发展最快、品种最多的一类药物，在我国常用药物应用总消费的40％左右抗菌素的历史贡献鼠疫、结核、痢疾等多种在历史上作恶多端的传染病得以控制几十年来挽救了数以千百万计的生命为人类健康立下了不可磨灭的功勋U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%Costs2005全球抗菌药物的使用现状我国临床使用抗菌药物超过100种！青霉素类一、二、三及四代头孢菌素类B内酰胺酶与酶抑制剂的复合制剂碳青霉烯类、头霉素类及其他B内酰胺类氟喹诺酮类大环内酯类氨基糖苷类糖肽类抗真菌药物社会药店仍在不合法销售抗菌药物住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，抗菌药占门诊处方量的24%以上，比例最大。根据药敏实验而选择的只占14％不合理使用抗菌药物现象严重抗菌药物不合理使用的后果--耐药敏感耐药细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌对抗耐药的新药不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发世界各国通过世界卫生组织和卫生行政部门的努力，滥用抗生素问题和不安全注射问题以及保障临床合理使用药物问题已纳入全球卫生保健工作战略中应当解决的重点领域。2001年，世界卫生组织号召全球一致对抗抗生素产生耐药性的问题各国卫生行政部门相继提出了促进合理使用抗菌素的干预措施各国政府采取对策！102004年7月1日起绝大多数抗菌药被列为处方药2004年10月9日《抗菌药物临床应用指导原则》国家卫生部、中医药管理局和总后卫生部2008年3月19日《进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发[2008]48号2009年3月23日《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发[2009]38号我国颁布的相关法规112011年4月9日卫生部颁布的相关法规《2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》卫医改革便函【2011】75号文12《抗菌药物临床应用指导原则》我国首次颁布合理应用抗菌药物的指导性文件影响深远－规范医疗机构的用药行为－提高抗菌药物的治疗效果－降低不良反应－减缓细菌耐药性的产生－提高医疗质量和医疗安全行政干预技术干预指导原则的基本内容抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施14第一部分用药的基本原则＊治疗性用药指征初步诊断为细菌性感染者根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果确诊为细菌性感染者经病原检查其它病原微生物所致的感染真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等15“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果门诊病人可根据病情需要开展药敏工作”药敏结果与临床疗效符合率在80%左右要求尽早查明感染病原－关键16“可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等来推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗。”“获知细菌培养及药敏结果后对疗效不佳的患者调整给药方案”经验用药的原则经验疗法感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤、葡，金葡耐酶青，一代头孢克林红、环感染、疖肿挤压单用或联合氨基苷丙等、万古大面积烧伤葡、绿脓哌拉或三代头孢环丙等±氨基苷肠杆菌科±氨基苷不动杆菌真菌气管切开、肠杆菌科人工呼吸机绿脓、不动同上同上慢性肺疾金葡吸入肺炎口腔厌氧菌青（大量）氨基青＋酶抑（院外）制剂、克林吸入肺炎肠杆菌科哌拉＋甲硝唑庆大＋克林保留导尿肠杆菌科氨基青＋酶抑制剂三代头孢尿路手术绿脓±氨基苷±氨基苷前列腺肥大肠球菌妇产科手术大肠、B链酶抑制剂复合剂二代、三代头孢流产分娩后肠球＋甲硝或克林脆弱类杆菌（院内）厌氧菌胆道肠道手术肠杆菌科酶抑制剂复合剂二代、三代头孢+甲硝唑或克林脆弱类杆菌留置静脉导管葡人工替代物肠杆菌科耐酶青＋氨基苷万古或三代头孢±氨基苷念珠菌绿脓内科预防用药适应证一或二种特定菌引起的感染，可能有效一段时间内发生的感染，可能有效原发病可治愈或可缓解，可能有效免疫缺陷者一旦出现感染征兆，相关标本培养同时经验治疗预防用药风湿热复发流脑结核病新生儿淋菌、衣原体眼炎卡氏肺孢子菌感染百日咳新生儿B溶血链疟疾甲、乙型流感流行易感者器官移植防乙肝HIV母婴传播HIV接触者不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺、中毒等Ⅰ类--清洁级提倡不进行预防用药!！仅在下列情况时手术范围大、时间长、污染机会增加；手术涉及重要脏器；异物植入手术高龄或免疫缺陷者等高危人群外科手术预防用药外科预防用药给药方法卫生部《指导原则》术前给药时间疗程清洁手术2小时3小时（或失血1500ml）清洁－污染手术污染手术严重污染、感染预防用药附表0.5～2小时单剂2剂24h（48h内）48h治疗用药常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素＋甲硝唑心脏手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松血管外科手术第一代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物或假体的手术第一、二代头孢菌素骨科手术（包括用螺钉、钢板、金属、关节置换）第一、二代头孢菌素胸外科手术（食管、肺）第一、二代头孢菌素常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择胃十二指肠手术第二代头孢菌素胆道手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮/舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟;＋甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟;＋甲硝唑泌尿外科手术第二代头孢菌素;环丙沙星妇产科手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟;＋甲硝唑注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素;如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药人体不同部位的主要正常菌群部位主要微生物皮肤葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性抗酸杆菌口腔表皮葡萄球菌、α溶血链球菌、奈瑟球菌属、乳酸杆菌、类白喉杆菌、厌氧球菌、白念珠菌等鼻咽腔葡萄球菌属、α、β型溶血链球菌、肺炎球菌、奈瑟球菌等菌等眼结膜葡萄球菌、结膜干燥杆菌等外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌等肠道大肠杆菌、产气杆菌、变性杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、脆弱类杆菌等前尿道表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病抗酸杆菌等阴道乳酸杆菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等根据药动学特点选择抗菌药物1）根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：静脉给药2）根据药物的分布特点选药脑、脑膜青霉素G、磺胺嘧啶、第三代头孢菌素骨、骨髓克林霉素、林可霉素、氧氟沙星、环丙沙星肝、胆汁大环内酯类、第三代头孢菌素、氨苄西林、利福平根据药动学特点选择抗菌药物3）根据药物的排泄特点选药泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等尿药浓度比血药浓度高数十倍以上胆道感染：胆汁浓度较高的药物大环内酯类、林可霉素、克林霉素、氨苄西林、第三代头孢等可达血药浓度的数倍以上31治疗重症感染剂量宜较大－剂量高限如败血症、感染性心内膜炎等和抗菌药物不易达到的部位感染治疗单纯性下尿路感染较小剂量－剂量低限多数药物尿药浓度远高于血药浓度给药剂量32药代动力学和药效学相结合的原则β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药氟喹诺酮类、氨基苷类等可一日给药一-二次重症感染者例外《临床药理学》重要理论给药频率依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、硝基咪唑类、抗真菌药浓度依赖性34轻症感染口服重症感染、全身性感染静脉－口服序贯疗法避免局部应用易引起过敏反应或导致耐药菌产生给药途径35一般用至体温正常后72～96小时严重感染败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发用药疗程联合用药的指征单一药物不能控制的混合感染或严重感染需氧菌及厌氧菌混合感染胸腹部严重创伤并发的感染胃肠穿孔后腹膜炎感染性心内膜炎或败血症等重症感染病因未明又危及生命的严重感染先联合用药，待确诊后再调整用药37＊＊＊特殊病理、生理状况患者特殊生理状况老年人新生儿、儿童孕妇和授乳妇特殊病理状况肝功能减退肾功能减退肾功能减退患者尽量避免使用肾毒性药物，确有指征时调整给药方案根据患者感染的严重程度、病原菌对药物的敏感度等，选用肾毒性低的抗菌药物根据肾功能减退程度调整给药剂量和方法肝功能减退患者药物的选用肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度肝功能减退时该类药物发生毒性反应的可能性老年患者抗菌药物的应用宜选用毒性低的杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类,并需根据肾功能减退情况调整剂量须严密观察老年人易发生不良反应，及时调整剂量新生儿患者抗菌药物应用宜选用毒性低的杀菌剂青霉素类、头孢菌素类较为常用实施血药浓度监测氨基糖苷类、万古霉素避免使用奎诺酮类、磺胺类、四环素类孕妇乳妇抗菌药物的应用避免及不宜使用的药物避免氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素、氯霉素、磺胺药不宜使用四环素、红霉素酯化物，以免加重肝脏负担其它剂量略高于常用量，用药期间暂停授乳43第二部分抗菌药物临床应用的管理要求医疗机构制定《抗菌药物临床应用实施细则》建立健全本机构促进、指导、监督抗菌药物临床合理应用的管理制度将抗菌药物合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系44组织机构抗菌药物临床应用抗菌药物管理办公室医务处感染管理科护理部检验科临床科室药物管理小组45第一第二第三《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》－卫办医政发[2009]38号－主要内容以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度第四加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制46严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定，加强管理对具有预防使用抗菌药物指征的，参照《常见手术预防用抗菌药物表》选用抗菌药物第一围手术期抗菌药物管理47Ⅰ类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》有关规定术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药手术时间超过3小时或失血量大