第6章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药感冒发烧、风湿痛、关节痛等是常见病。本章主要介绍解热镇痛药和非甾体抗炎药。学习要求授课内容学习小结重点难点解热镇痛药（antipyreticanalgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。作用􀂃解热使发热的体温降至正常􀂃镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等第1节解热镇痛药解热镇痛药的作用部位􀂃作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。􀂃对正常的体温无影响􀂃作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛特点：①降低发热病人体温②对正常体温无影响③能缓解疼痛分类：水杨酸类－阿司匹林乙酰苯胺类－对乙酰氨基酚吡唑酮类－安乃近发现-早期历史􀂃在公元前十五世纪Hippocrates􀂃描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现-早期历史􀂃在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。发现-水杨酸1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。发现-水杨酸1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。一、水杨酸类代表药：阿司匹林Aspirin阿司匹林的诞生：Dr.FelixHoffmannProf.Dreser1899年，德莱塞将之命名为“阿司匹林”1898年，德国化学家霍夫曼又用化学方法合成了高纯度且性质稳定的乙酰水杨酸。阿司匹林的合成本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。COOHOHCH3CO2O,H2SO450~60OCCOOHOCOCH370-75℃无水操作温度控制反应终点控制：Fe3+副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。水杨酸、酚COOHOH主要杂质及检查游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色OH药典规定应检查碳酸钠中不溶物（酯类）OHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH3Na2CO3不溶理化性质􀂃1、水解及产物的变化􀂃2、氧化􀂃3、鉴别反应性质水解性↑↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应+COOHOCOCH3COOHOHCH3COOHH2O+水解及产物的变化􀂃水解生成SalicylicAcid，􀂃SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快􀂃碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。鉴别反应􀂃Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后􀂃与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气鉴别反应COOHOCOCH3酚酯结构易水解，生成水杨酸和醋酸水杨酸易氧化，且与FeCl3生成紫堇色配位化合物+COOHOCOCH3COOHOHCH3COOHH2O+不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂：结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用作用机制临床应用具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。代谢口服后主要在胃及小肠中快速吸收，很快在体内被酯酶水解为水杨酸及乙酸。代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外不良反应􀂃对胃粘膜的刺激作用􀂃可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）结构改造掩蔽-COOH,方法：成盐成酰胺成酯5位加氟代苯OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯FFOHOHO5-对氟苯基乙酰水杨酸COO-OCOCH3COO-OCOCH3.H3N+CH(CH2)4N+H32AlOHCOO-阿司匹林铝赖氨匹林构效关系羧基与羟基必须是邻位案例4-1某老年患者服用了家中的阿司匹林片后，出现了胃痛、冒酸水的现象，经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡。后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林片已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。问题：1．阿司匹林原料药呈什么状态？2．根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位以及发生何种变质反应？3．阿司匹林片散发酸臭味的主要物质是什么？4．阿司匹林片剂为何发黄？5．阿司匹林变质后对人体有什么危害？二、苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。CH3NHO合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有非那西丁的复方制剂的使用。H3COCH3NHOAPC片阿司匹林常与非那西丁及咖啡因制成复方阿司匹林片俗称APC片。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。CH3NHOHO对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛CH3NHOHO化学名对乙酰氨基酚结构与性质HONHCOCH3游离酚羟基与FeCl3发生显色反应酰胺键，酸性或碱性条件下易发生水解反应对氨基苯酚，发生重氮化偶合反应对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应红色NHCOCH3HOHONH2HONH2H+,OH-H2O+CH3COOHNaNO2,HClHON+N.Cl-OHNaOHHONNHO红色对乙酰氨基酚的合成（1）对硝基苯酚钠为原料以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。NO2ONaNH2OHNHCOCH3OHFe，HClH2OCH3COOH130~135℃对乙酰氨基酚的合成（2）以苯酚为原料以苯酚为原料，与亚硝酸钠反应，在酸性和低温条件下，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化析出后使之乙酰化即得本品。NHCOCH3OHH2SO4，pH6~7CH3COOH，(CH3CO)2O100~150℃，10~12hNO2OHNaNO2，H2SO4OHNH2ONaNH2OH2~10℃Na2S40~45℃，3~4h对乙酰氨基酚的合成（3）以对氯硝基苯为原料以对氯硝基苯为原料，水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原，生成对氨基苯酚，再用冰醋酸酰化制得本品。~NO2ClOHOHOHNO2NH2NHCOCH3NaOHH2SO4Fe,NaClH+CH3COOH109148OC主要杂质􀂃药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色稳定性本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关（pH=6最稳定）与阿司匹林比较解热镇痛作用与阿司匹林相当无抗炎作用对阿司匹林有过敏的患者，对对乙酰氨基酚有很好的耐受性。贝诺酯Benorilate又名苯乐来、扑炎痛、解热安本品是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键可水解，而“还原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同作用。ONHH3COOOOCH3CH3NHOHOCOOHOCOCH3水杨酸和对氨基苯酚，前者与FeCl3发生显色反应，后者发生重氮化偶合反应同时水解酯键酰胺键OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯Benorilate19:46拼合原理(combinationprinciples)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。OCOCH3COONHCOCH3应用：主要用于风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。本品对胃无刺激，安全范围大，适用于儿童和老年患者使用。发现-安替比林􀂃1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物发现-氨基比林􀂃在安替比林分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发􀂃解热镇痛作用比安替比林优但作用稍慢发现-淘汰氨基比林􀂃曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似􀂃安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰发现-安乃近􀂃在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热􀂃毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症􀂃水溶性大，可以制成注射剂安乃近MetamizoleSodium又名罗瓦尔精NNOCH3NSOOONaCH3CH3,H2O·鉴别反应本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。分子中的4位上得N-亚甲基磺酸钠具有还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特臭稳定性：水溶液PH问6-7，放置后氧化渐变成黄色。温度、PH、日光、空气中的氧和微量金属离子等均可促进氧化分解的进行。临床应用：用于高热，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛、偏头痛等症状。第二节非甾体抗炎药炎症􀂃机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎，红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病等。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。甾体抗炎药此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。非甾体抗炎药按化学结构主要分为：3，5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类发现发现-保泰松􀂃1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松􀂃作用类似氨基比林􀂃解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强􀂃临床上用于类风湿性关节、痛风􀂃毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响发现-羟布宗􀂃1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（羟基保泰松）（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小发现-小结3，5-吡唑烷二酮类代表药羟布宗O