解读乙型肝炎病毒感染母婴传播阻断

乙型肝炎病毒感染母婴传播阻断医学百事通转载二、非特异性预防治疗方法三、特异性预防治疗方法四、母婴传播阻断方式的选择一、引言五、评价疗效指标一、引言母婴传播是HBV感染的主要途径，在我国，30%～50%慢性乙型肝炎患者是通过母婴传播途径感染的，阻断母婴传播是控制我国乙肝流行的关键手段如何更好地实施母婴阻断，目前国内外尚未达成完整的共识，本草案，以期最终达成HBV母婴传播阻断共识非特异性预防治疗2、提倡健康的生活方式3、正规产检和肝脏检查4、分娩期措施1、孕前咨询指导5、产后迅速脱离污染环非特异性预防治疗方法孕前咨询指导不符合抗HBV指征的患者（;如其HBVDNA载量较低（HBsAg阳性患者HBVDNA小于10^5拷贝/ml，HBeAg阴性患者HBVDNA小于10^4拷贝/ml），无明显肝脏纤维化）推迟至分娩后再进行抗病毒治疗。此类患者在妊娠过程中应监测HBVDNA，如患者HBVDNA上升至大于10^7拷贝/ml，则应在妊娠中晚期应用妊娠B级药物降低HBVDNA载量，减少母婴传播风险。慢性HBV感染且希望怀孕的女性:符合抗HBV治疗指征者，可给予抗病毒治疗，待抗病毒应答后停药满6个月方可考虑妊娠。医学百事通非特异性预防治疗方法提倡健康的生活方式孕期应增加营养，避免过劳,均衡营养加强身体锻炼限制剧烈运动，避免腹部碰撞挤压和震荡，保护胎盘屏障，避免高危行为，戒烟酒。正非特异性预防治疗方法规产检和肝脏检查应适当缩短产检时间，或按照专科医生推荐的复诊日期定期检查整个妊娠的产前检查一般要求是9～13次要详细询问孕妇以往月经周期和全面健康情况，有否有不良分娩史，认真询问近期有无发热、感染病史及有无肝功能异常的病史，全面评价肝脏的健康状况，预测能否安全度过孕期非特异性预防治疗方法4、分娩期措施注意产时补充能量，减少产妇体力消耗。轻症肝炎患者按产科指征选择分娩方式。重症肝炎孕产妇，积极保守治疗24～48小时后，行剖宫产术分娩。分娩时防止产道损伤，避免或减少新生儿产伤、窒息及羊水吸入，减少母婴传播。导致母婴传播的因素包括婴儿暴露于宫颈分泌物及产妇的血液中，因此，新生儿娩出后应立即流动温水清洗，使其尽快脱离污染环境，减少感染机会。5、产后迅速脱离污染环境医学百事通，在线医生咨询三、特异性治疗方法（一）免疫治疗1、主动免疫——HBV疫苗2、被动免疫——乙型肝炎免疫球蛋白（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究干扰素类和核苷（酸）类药物——乙型肝炎的主流药物干扰素类和核苷（酸）类药物——基本解决自然状态下急性乙型肝炎的慢性化倾向问题——80%的慢性乙型肝炎患者的病理过程趋向稳定和逆转。（一）免疫预防与治疗对于HBsAg阳性的孕妇，无论HBeAg是否阳性或病毒复制水平高低，围产期传播的机会不会因生产方式而改变。HBeAg阳性和阴性孕妇经母婴传播导致婴儿HBV感染的概率分别约为90%和40%。新生儿在产后24小时内接种HBV疫苗可以使母婴传播的风险减少约80%，且应在产后24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小时之内）有助于降低母婴传播的风险。经胎盘的传播在母婴传播的构成比≤5%。导致经胎盘传播的危险因素包括产妇HBeAg阳性、HBsAg高滴度、HBVDNA高载量。1、主动免疫——HBV疫苗一项Meta分析，未接种Vs接种母婴传播的相对风险为0.28（95%CI：0.2–0.4）。单独HBV疫苗可用于一些孕妇HBsAg检测困难的偏远地区。LeeC,GongY,BrokJ,etal.EffectofhepatitisBimmunisationinnewborninfantsofmotherspositiveforhepatitisBsurfaceantigen:systematicreviewandmetaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.一项随机双盲对照试验，大三阳性母亲所产的新生儿，在出生后12小时内不给予HBIG，而按照推荐方案给予3～4次的HBV疫苗注射，可以预防70%～95%的围产期HBV感染.AssateerawattA,TanphaichitrVS,SuvatteV,etal.ImmunogenicityandprotectiveefficacyoflowdoserecombinantDNAhepatitisBvaccineinnormalandhigh-riskneonates.AsianPacJAllergyImmunol,1991,9(2):89-93.在孕妇管理方面，所有孕妇应在妊娠早期常规检查HBV标志物。过去6个月内曾经有一个以上或者有HBsAg阳性的性伴侣者，应在分娩时予以复测[9]。MastEE,etal.(ACIP).AcomprehensiveimmunizationstrategytoeliminatetransmissionofhepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:recommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices(ACIP)part1:immunizationofinfants,children,andadolescents.MMWRRecommRep2005;54(RR-16):1-31.2、被动免疫——乙型肝炎免疫球蛋白一项Meta分析，与单用疫苗的新生儿相比，加用HBIG被动免疫则可更进一步减少HBV感染的相对风险(0.54,95%CI0.41～0.73)LeeC,GongY,BrokJ,etal.EffectofhepatitisBimmunisationinnewborninfantsofmotherspositiveforhepatitisBsurfaceantigen:systematicreviewandmetaanalysis.BMJ,2006,332(7537):328-336.出生后12～24h内主、被动免疫，随后完成2～3次连续疫苗注射，可有效预防大三阳性的急性或慢性HBV感染孕妇的母婴传播，其有效率可达85%～95％。AndreFE,ZuckermanAJ.Review:protectiveefficacyofhepatitisBvaccinesinneonates.JMedVirol,1994,44(2):144–151.虽然临床试验已肯定接种HBV疫苗和HBIG仅在出生后24h内有效，但研究表明，暴露后72h内给予HBIG亦可提供保护作用。小三阳母亲所产新生儿接受主被动免疫后预计可以获得与大三阳性母亲所产新生儿相同水平的保护作用。（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究1、替比夫定（telbivudine,LdT）妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后对胎儿宫内感染的阻断作用治疗前两组孕妇血清HBVDNA水平之间无显著性差异，但分娩前治疗组孕妇血清HBVDNA显著低于对照组。治疗组和对照组新生儿出生时血清HBsAg阳性率两组间无显著性差异；但7月龄时血清HBsAg阳性率两组相比有显著性差异。张丽菊,王玲.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用.中华肝脏病杂志,2009,17(8):561-563.生殖毒性研究——未观察到有损害生育能力的证据临床前研究——未观察到有致畸作用及对胚胎的发育有不良影响发育毒理学——未观察到对胎仔有损害的证据对妊娠大鼠和家兔的研究——可以通过胎盘（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究2、替诺福韦(tenofovir,TNV)临床研究对606名孕妇在妊娠头3个月内使用TNV，对336名孕妇在妊娠在3～6个月内使用TNV，结果不仅显示孕妇的HBVDNA得到了有效的抑制，且无明显的副作用。3、拉米夫定（lamivudine,LAM）用于治疗孕妇慢性HBV感染已有较长的历史，但迄今尚未见到拉米夫定相关的生殖毒性和胚胎毒性的临床报道。4、其他抗病毒药（ETV、ADV、干扰素）不主张在妊娠前6个月以及妊娠的任何时期采用ETV、ADV或干扰素类药物治疗HBV感染的孕妇，也不主张采用这3种药物预防母婴传播（三）抗HBV药物的妊娠分类表1.美国FDA批准治疗慢性乙型肝炎药物的妊娠分类药品名称分类用法Telbivudine（替比夫定）B600mg,1次/日,口服Tenofovir（替诺福韦）B300mg,1次/日,口服IFN-α（干扰素α）C100～300万U,每日或隔日1次,肌肉或皮下注射Peg-IFN-α（聚乙二醇干扰素α）C180μg,1次/周,皮下注射Adefovir（阿德福韦）C10mg,1次/日,口服Entecavir（恩替卡韦）C0.5mg,1次/日,口服Lamivudine（拉米夫定）C100mg,1次/日,口服美国FDA药物分类A类药物：对照研究未见到对胎儿有明显危害的迹象;B类药物：现有的动物研究（没有人类对照研究）或动物风险研究证实无致畸型/胚胎风险的发生，但未得到人类对照研究的肯定C类药物：在动物研究中有致畸型/胚胎风险发生，没有人类对照研究;D类药物：具有对胎儿危害的确凿证据,但孕妇用药后有绝对的好处(利大于弊);X类药物：有确凿证据表明会导致胎儿的危险,并且在孕妇中使用所产生的风险明显大于任何可能的收益(弊大于利)。医学百事通，医生在线预约四、母婴传播阻断方式的选择231（二）分娩阻断（一）产前阻断（三）产后阻断（一）产前阻断HBVDNA5logcopies/mL（HBeAg阳性）或HBeAg4logcopies/mL（HBeAg阴性），或者有明确的肝纤维化但无肝硬化，应该在怀孕前开始治疗，如果对治疗产生持久应答，可以考虑在怀孕前停止治疗，但停药后，应在妊娠期内严格监控，以防肝炎复发。如果已经患有肝硬化，应在孕前即接受抗病毒治疗，并且应该在孕期及产后持续抗病毒治疗，在妊娠期间应该采用“B”类药物治疗。HBVDNA5logcopies/mL（HBeAg阳性）或HBVDNA4logcopies/mL（HBeAg阴性），且无明确的肝纤维化，可以推迟到分娩后再开始治疗，以避免胎儿暴露于治疗药物中，但在分娩前3个月应该反复监测HBVDNA水平，如果患者具有很高的病毒血症(HBVDNA7logcopies/mL)，在分娩前3个月可采用“B”类药物合理治疗，分娩后可采用正规的治疗方案。抗病毒治疗希抗病毒治疗过程中意外妊娠的个体化治疗①LAM或“B”类药物：停止治疗：妊娠期监测，分娩后重新开始治疗——肝炎轻、严重突发和病情进展风险较低的患者。继续治疗：为减少母婴传播、减少重肝的发生，可以考虑在妊娠晚期选择使用②ETV、ADV：建议终止妊娠；若坚持妊娠——LAM或一种“B”类药物。目前尚不清楚ETV和ADV是否能减少母婴传播，没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA阳性的HBsAg无症状携带者，不推荐使用ETV或ADV预防母婴传播。③干扰素类药：建议终止妊娠，且干扰素类药禁用于妊娠期乙型肝炎的治疗或母婴传播阻断。（二）分娩期阻断----分娩方式的选择近期的Meta分析强烈支持剖宫产较阴道分娩能有效减少HBV的母婴传播（剖宫产，10.5%;阴道分娩,28.0%），两组比较具有统计学意义(RR0.41,95%CI0.28–0.60,P0.000001)存在争议分娩时子宫收缩引起母亲血液向胎儿灌注、羊膜破裂后感染以及胎儿直接接触母亲产道内受感染的血液或分泌物需要更高质量的随机对照研究来评估剖宫产相对于阴道分娩预防HBV母婴传播的优势[19]YangJ,ZengXM,MenYL,etal.ElectivecaesareansectionversusvaginaldeliveryforpreventingmothertochildtransmissionofhepatitisBvirus–asystematicreview.VirolJ.2008,5:100.（三）产后阻断（1）HBsAg阳性母亲新生儿免疫预防——主动与被动联合免疫1、所有HBsAg阳性母亲的