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InfectionandImmunityofvirus病毒感染与免疫一、病毒的感染病毒侵入机体，在易感细胞内增殖，与机体发生相互作用的过程。病毒感染（viralinfection）病毒性疾病（viraldisease）病毒致病能力-对细胞的亲嗜性-感染剂量-免疫逃逸能力-温度-解剖屏障-细胞转录因子细胞表面的受体分子决定了病毒的感染性，不同病毒有不同的受体分子宿主温度、媒介等环境一、病毒的致病作用病毒的传播方式病毒感染的类型病毒感染的致病机制（一）、病毒的传播方式1、水平传播(horizontaltransmission)：病毒在人群个体之间的传播通过黏膜表面：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、眼通过皮肤传播：媒介昆虫叮咬皮肤医源性传播：经输血、注射、拔牙、手术等（一）、病毒的传播方式2、垂直传播(verticaltransmission):病毒由亲代传播给子代经胎盘传播经产道传播经哺乳传播（二）、病毒感染的临床类型向外播散病毒机体获得特异性免疫隐性感染(inapparentviralinfection)急性感染（acuteInfection）持续性感染显性感染(apparentinfectioninfectiousdisease)病毒携带者1、隐性感染病毒进入机体后不引起临床症状，对组织和细胞的损伤不明显。病毒仍可在体内增殖并向外播散机体可获得免疫力而终止感染。相关因素：病毒毒力弱、机体防御能力强、病毒的种类、病毒的性质。2、显性感染有的病毒如天花病毒、麻疹病毒等进入机体，到达靶细胞后大量增殖，使细胞和组织损伤，机体出现明显的临床症状。1）急性病毒感染(acuteviralinfection)病毒侵入机体后，在靶细胞内繁殖，经数日至数周的时间后突然发病。在潜伏期内：1.病毒增殖到一定水平，由靶细胞的损伤和死亡而导致组织器官的损伤和功能障碍，出现临床症状；2.宿主启动特异性和非特异性免疫因素清除病毒，经过一定的时间进入恢复期。1）急性病毒感染特点：–潜伏期短，发病急–病程数日至数周–恢复后体内不再有病毒并常获得特异性免疫---特异性抗体可作为受过感染的证据流行性感冒病毒、腮腺炎病毒2）持续性病毒感染(persistentviralinfection)病毒可在机体内持续存在数月数年数十年。可出现症状，也可不出现症状而长期带病毒，成为重要的传染源。–慢性感染（chronicinfection）–潜伏感染(latentinfection)–慢发病毒感染(slowvirusinfection)或称迟发病毒感染(delayedviralinfection)2）持续性病毒感染病毒和机体两方面的因素：1.机体免疫功能低下，无力完全清除病毒2.病毒存在于受保护的部位或发生突变3.某些病毒的抗原性弱，难以产生免疫应答4.某些病毒在感染过程中形成DIP，干扰病毒的增殖而改变病毒的感染过程5.病毒基因整合到宿主基因组中，长期共存a.慢性感染显性或隐性感染后，病毒未完全清除病毒持续存在于血液或组织中并不断排出体外病程长达数月至数十年症状轻微或无症状乙型肝炎病毒（HBV）巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）b.潜伏感染经急性或隐性感染后，病毒基因组存在于一定组织或细胞内，但并不产生有感染性的病毒体。在某些条件下病毒被激活而急性发作，病毒仅在临床出现间歇性急性发作时才被检出。在非发作期，常规方法不能分离出病毒。水痘带状疱疹病毒（VZV）单纯疱疹病毒I型（HSV-1）c.慢发病毒感染潜伏期发作期死亡潜伏期长，可达数月、数年甚至数十年；无症状；分离不出病毒。一旦发病病情进行性加重，最终患者死亡。寻常病毒非寻常病毒prionHIV3、病毒携带者部分隐性感染者一直不产生对该病毒的免疫力，无症状，带病毒可在体内繁殖并向外播散（三）、病毒的致病机制病毒能否引起感染取决于病毒致病性和宿主免疫力两个方面。-病毒对宿主细胞的致病作用-免疫病理作用-病毒的免疫逃逸（一）、病毒对宿主细胞的致病作用1、杀细胞性感染：多见于无包膜病毒2、稳定状态感染：多见于有包膜病毒3、整合感染：多见于肿瘤病毒4、细胞凋亡5、细胞的增生和转化病毒在宿主易感细胞内增殖造成细胞破坏与死亡的感染。体外培养细胞感染杀细胞病毒，光镜下可见细胞形态的改变称病毒的细胞病变效应（CPE）1、杀细胞效应(cytocidaleffect)机制：病毒的早期蛋白影响宿主细胞代谢病毒蛋白的毒性作用引起细胞溶酶体膜破裂损伤细胞器2、稳定状态感染(steadystateinfection)一些不具有杀细胞效应的包膜病毒所引起的感染。病毒以出芽方式释放，其过程缓慢、病变轻微，细胞暂时还不会出现裂解和死亡，但宿主细胞可发生变化，出现细胞融合及细胞表面产生新的抗原等。感染细胞与未感染细胞融合，形成多核巨细胞,有利于病毒在细胞间扩散。病毒在细胞内增殖，细胞膜出现由病毒基因编码的新抗原，导致细胞膜表面抗原的改变。3、细胞凋亡（cellapoptosis）由细胞基因自身指令发生的一种生物学过程有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接诱导细胞凋亡，也可通过病毒基因组编码的蛋白质间接作用下诱发细胞凋亡鼓泡、核浓缩、染色体降解等4、包涵体的形成某些受病毒感染的细胞，用普通光学显微镜可看到有与正常细胞结构和着色不同的圆形、椭圆形或不规则团块结构，称为包涵体（inclusionbody）。包涵体的本质：–有些是病毒颗粒的聚集体–有些是病毒增殖留下的痕迹–病毒感染引起的细胞反应物5、病毒基因组的整合和细胞转化某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因组经逆转录后产生的DNA，结合至细胞染色体中，称为整合；整合作用可使细胞遗传性状发生改变，即转化（transformation）。转化的细胞生长、分裂失控，细胞可发生恶性变。1、体液免疫的病理作用（II、III型超敏反应）2、细胞免疫的病理作用（IV型超敏反应）3、免疫抑制4、炎性细胞因子的病理作用（代谢紊乱、休克等）（二）、免疫病理作用有包膜病毒侵入细胞后，诱发细胞表面出现新抗原，这种抗原与特异性抗体结合后，在补体参与下引起细胞的破坏。狂犬病毒、流感病毒、HSV1、体液免疫病理作用体液免疫病理作用1)Ⅱ型超敏反应细胞表面的病毒抗原与特异性抗体结合，在补体参与下引起细胞的破坏。2)Ⅲ型超敏反应病毒抗原与抗体复合物在血液中循环,在一定部位沉积,激活补体,吸引中性粒细胞,引起局部组织损伤。•在某些病毒感染的恢复上起着重要作用。•但特异性细胞毒性T细胞(CTL)可同时损伤受病毒感染而出现膜新抗原的靶细胞。•病毒蛋白亦可因与宿主细胞的某些蛋白间存在共同抗原性而导致自身免疫应答。2、细胞免疫病理作用病毒感染早期所致细胞损伤主要是病毒引起；感染后期由免疫复合物、补体活化、ADCC作用、CD4+T细胞介导的复杂反应引起机体局部组织器官的严重损伤和炎症。适应性抗病毒免疫1、体液免疫：中和作用细胞毒作用促进作用2、细胞免疫：细胞毒作用DTH炎症反应•病毒通过变异或编码抑制免疫应答的蛋白质实现免疫逃逸3、病毒的免疫逃逸HBV抑制IFN转录麻疹病毒诱生的IFN-β抑制树突状细胞许多病毒感染可引起暂时性免疫抑制。如麻疹病毒、风疹病毒、CMV等感染急性期和恢复期患者外周血淋巴细胞对特异性抗原和有丝分裂原(PHA/ConA)的反应减弱。同时对结核菌素皮肤试验也出现转阴的情况。（三）、病毒感染引起的免疫抑制二、抗病毒免疫非特异性免疫(non-specificimmunity)特异性免疫(specificimmunity)（一）、非特异性免疫先天不感受性取决于细胞膜上有无受体屏障作用解剖学、生物化学、血脑、胎盘细胞作用吞噬细胞、NK细胞、中性粒细胞干扰素及其作用（一）、非特异性免疫细胞作用巨噬细胞(Mφ)：对阻止病毒感染和促使病毒感染的恢复具有重要作用。含有大量Mφ的器官、如肝、脾、骨髓及淋巴组织在阻止病毒在体内扩散方面具有重要作用。（一）、非特异性免疫细胞作用NK细胞：1）杀伤过程不受MHC限制，也不依赖抗体2）对靶细胞无特异性3）杀伤作用出现早；4h4）部分细胞因子可激活中性粒细胞：能吞噬病毒，但不能将其杀灭，病毒在其中还能增殖，反而将病毒带至全身引起扩散。（一）、非特异性免疫干扰素（interferon，IFN）由病毒或其他IFN诱生剂诱使人或动物细胞产生的一类具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的糖蛋白。(1)IFN的性质:干扰素分子量小4℃可保存较长时间，-20℃可长期保存活性，56℃可灭活可被蛋白酶破坏(2)种类：抗原性IFN类型主要来源特点I型α-IFN人WBC抑制病毒作用IIIΒ-IFN人成纤维CII型γ-IFNTC免疫调节作用III(3)抗病毒作用的特点：a广谱抗病毒b抑制病毒而不是杀病毒c抗病毒作用具有种属特异性d间接抗病毒(4)IFN诱生剂(inducer):病毒、细菌内毒素、原虫、polyI:CIFN的作用机理IFN不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白(antiviralprotein,AVP)发挥抗病毒效应（抑制病毒复制）。干扰素与敏感细胞表面的干扰素受体结合―――触发信号传递等一系列的生物化学过程－－－激活细胞内基因合成多种抗病毒蛋白（AVP）－－－抑制病毒蛋白的合成。早期蛋白病毒核酸干扰素的抗病毒作用机制晚期蛋白宿主细胞核酸磷酸二脂酶2,5,寡腺苷酸合成酶蛋白激酶抗病毒蛋白干扰素（二）、特异性抗病毒免疫体液免疫受病毒感染后，机体即可产生特异性抗体，按其作用可分为中和抗体、补体结合抗体及血凝抑制抗体等。中和抗体主要是IgG、IgM和IgA。中和抗体能消除病毒的感染性，是唯一具有保护作用的抗体。CFAb、HIAb一般没有保护作用，可用于血清学诊断。中和抗体(neutralizingantibody)作用机理中和抗体是针对病毒表面抗原的抗体。与病毒表面的抗原决定簇结合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接灭活病毒。更不能对已进入细胞内的病毒发挥作用。中和抗体的抗病毒作用，主要是预防感染的发生及蔓延。（二）、特异性抗病毒免疫细胞免疫病毒是细胞内寄生，应依赖细胞免疫清除细胞毒性T细胞（CTL）、CD4+Th1细胞（三）、抗病毒免疫应答的形成和持续时间抗病毒免疫持续时间的长短在各种病毒之间差异很大。能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型脑炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰质炎病毒等。（三）、抗病毒免疫应答的形成和持续时间仅引起短暂免疫的病毒有：流感病毒、鼻病毒等。流感病毒感染不产生牢固免疫的另一原因是易发生变异，而鼻病毒则因血清型别多(已有100多个血清型)，通过感染所建立起的免疫，对其他型病毒无免疫作用。麻疹病毒和鼻病毒免疫特征比较毒血症感染类型抗原稳定性免疫持久力鼻病毒无局部不稳定短麻疹病毒2次全身稳定终生