PD1单抗简介

抗肿瘤药物PD1单抗简介及使用经验2017-5-30PD1单抗的药理机制•近年来癌症研究领域的热点当属免疫治疗，即通过调动患者自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞。PD-L1/PD-1抗体则是免疫治疗中一颗冉冉升起的新星•PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤目前常用的PD1单抗及PDL1单抗编号药品名常用剂量研发药厂针对靶点用药方式1Nivolumab(opdivo)3mg/Kgq2w百时美施贵宝PD-1静脉注射2Pembrolizumab(keytruda)2mg/kgq3W默沙东PD-1静脉注射3Atezolizumab1200mg罗氏PD-L1静脉注射4Druvalumab20mg/Kg阿斯利康PD-L1静脉注射PD1单抗的临床适应症-Opdivo•一线治疗Brafv600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAFv600突变抑制剂进展的晚期黑色素瘤。•二线治疗铂类药物耐药的肺非小细胞癌•二线治疗抗血管治疗失败的晚期肾癌•二线治疗接受自体干细胞移植失败的经典型霍奇金淋巴瘤•头颈部鳞癌•尿路上皮癌PD1单抗的用法-Opdivo•规格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液•用法：3mg/kg，q2w，iv60分钟•配置：0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，轻柔混合，不要摇动，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条•储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超过24小时，禁止冷冻•输注：无菌，无致热反应，低蛋白结合，含0.2-1.2微米过滤器，无需抗过敏药物预处理•儿童：尚未确定安全性及有效性•肾受损：有肾受损患者无剂量调整建议•肝受损：轻度肝损无剂量调整建议，中重肝损患者资料缺乏•生育：致畸风险，停药后5月内避孕•哺乳：用药期间终止哺乳PD1单抗的用法-OpdivoPD1单抗的不良反应-Opdivo•免疫性肺炎（定义：需糖皮质激素治疗，排除其他病因，下同）（1）发生率约0.9-6%，出现时间25天-13.5个月（2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mgqd，效果佳，改善至1级逐渐减量，减量至少1个月，缓解后再使用Opdivo未再出现免疫性肺炎•免疫性结肠炎（1）发生率2%，中位出现时间1-6个月。各种原因腹泻20%（2）糖皮质激素治疗，效果佳，治疗时间3天-2.4个月•免疫性肝炎（1）发生率1%，肝酶或胆红素异常发生率9%-20%（2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mgqd•免疫性肾炎（1）发生率0.7%，出现时间0.8-6个月，肌酐升高22%（2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mgqdPD1单抗的不良反应-Opdivo•免疫性甲减（1）发生率分别为8%，出现时间24天-11.7个月（2）使用Opdivo过程中补充甲状腺素•免疫性甲亢（1）发生率3%，出现时间1.6月（2）糖皮质激素和他巴唑治疗PD1单抗的不良反应-Opdivo其他不良反应（1）葡萄膜炎，胰腺炎，脱髓鞘病，自身免疫性神经病变，血管炎等自身免疫性疾病（2）皮疹（20%），疲乏，呼吸困难，骨骼肌肉痛，食欲减退，咳嗽，恶心和便秘等（3）肺感染（4）电解质紊乱，血象下降PD1单抗的不良反应-Opdivo以下情况停药•2级免疫性肺炎（3级永久禁用）•2级免疫性结肠炎（4级永久禁用）•3级甲亢（keytruda有该项，opdivo无该项）•ASL/ALT大于正常上限3倍或总胆红素大于正常上限1.5倍（分别达5倍或3倍永久禁用）•肌酐大于正常上限1.5倍（6倍永久禁用）•恢复到1级以下可重新用药PD1单抗的剂量调整-OpdivoPD1单抗的临床适应症-Keyruda•一线治疗Brafv600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAFv600突变抑制剂进展的晚期黑色素瘤。•已获批单药一线治疗、二线或多线治疗，及与培美曲赛/卡铂联合治疗非携带EGFR或ALK基因突变和EGFR或ALKTKI耐药的患者。（一线PD-L1呈高水平表达（肿瘤比例得分[TPS]≥50%），二线PD-L1表达呈阳性（肿瘤比例得分[TPS]≥1%））•二线治疗铂类耐药的转移性头颈部鳞癌•尿路上皮癌•经典型非霍奇金淋巴瘤•MSI-H/dMMR变异实体肿瘤PD1单抗的用法-Keyruda•规格：50mg冻干粉或100mg/4mL溶液•用法：2mg/kg，q3w，iv大于30分钟；肺癌中有推荐使用Keytruda200mgq3w或Keytruda10mg/kgq2-3w，治疗上限2年•配置：干粉加入2.3ml灭菌注射用水，沿瓶壁注入瓶内，浓度为25mg/ml，轻柔混合，不要摇动，再将所需体积keytruda移至0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条•储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超过24小时，禁止冷冻•输液皮条：无菌，无致热反应，低蛋白结合，含0.2-0.5微米过滤器PD1单抗的不良反应及剂量调整-Keytruda•与Opdivo类似，不赘述PD1单抗使用期间的血液学监测项目•血细胞计数•肝肾功能电解质•尿常规•T3，T4,TSH•脂肪酶•淀粉酶•心电图PD1单抗的输液反应指南•急性输液反应（包括细胞因子释放综合征、血管性水肿、过敏性休克或过敏性反应）•与过敏性/超敏反应不同，尽管这两种不良事件的某些表现相同•输液反应通常在药物输注时或输注后不久发生症状和体征，并通常在输液完成后的24小时内消失输液反应的体征和症状•过敏反应/超敏反应、关节疼痛、支气管痉挛、咳嗽、头晕、呼吸困难、疲劳、头痛、高血压、低血压、肌痛、恶心、皮肤瘙痒、寒战/寒颤，出汗、肿瘤疼痛、荨麻疹和呕吐。输液反应治疗指南NCICTCAE分级治疗后续给药的预处理1级轻度反应：无需暂停输液，无需干预根据患者医学病症，加强监测生命体征，直到医生判断病情稳定无2级需要中断输液，但对于对症治疗停止输液其他适当的药物治疗：静脉输液抗组胺药物NSAIDS对乙酰氨基酚麻醉剂加强生命体征监测，直到病情稳定如果停止输注后1小时内症状消失，则可以按原来输液速度的50%重新开始，否则，应直到症状缓解再进行给药，且患者在下次给药前预先用药治疗接受了充分的预防用药但仍出现2级毒性的患者，应永久停药患者在输注前，可预先给予1.5h±30分钟的以下药物治疗：口服50mg苯海拉明（或等同剂量的抗组织胺）口服500-1000mg对乙酰氨基酚（或等同剂量的止痛药）NCICTCAE分级治疗后续给药的预处理3级或4级停止输液无后续给药3级：症状持续时间延长（即，不能迅速对对症用药和/或输注短暂中断出现反应）：初步改善后症状复发：因临床后遗症（如肾功能不全、肺浸润）需住院治疗4级：危及生命：需升高血压药物或呼吸机支持其他适当的药物治疗：静脉输液抗组胺药物NSAIDS对乙酰氨基酚麻醉剂氧气升高血压药物皮质类固醇肾上腺素类加强生命体征监测，直到病情稳定可能需要住院治疗患者应永久停药应在床边配备适当的急救设备，并且在给药期间应随时能联系到医生