肿瘤个体化治疗靶向用药

主讲人：王学动山东北方基因科技有限公司国家人类基因组北方研究中心2015年11月25日临沂沂水肿瘤个体化治疗及分子靶向用药检测解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015目录一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测四、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015低毒，低副作用毒性较强、副作用明显解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015肿瘤治疗模式的历史演变转化医学（分子诊断技术）►2004年ASCO会议预测：5-10年后进入“个体化疗”时代；►2009年ASCO响会议倡议：吹肿瘤个体化医疗的号角；►2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道；►2013年ASCO第49届美国临床肿瘤学会年会候任主席SandraM.Swain：“如同人们在肺癌中所研究的那样，利用基因组信息，研究乳腺癌的整体突变模式，以决定哪些突变在肿瘤发生发展过程中起到决定作用，这也应该是乳腺癌研究的未来方向。”；►2015年ASCO会议：主题——大数据。体现了在精准医疗大背景下，基于分子特征、基因分型、临床危险度分级等因素而细化的个体化治疗策略。局部治疗时代化疗时代个体化治疗时代第一代第二代第三代解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015年诺贝尔化学奖托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇、阿齐兹·桑贾尔，三人获得了诺贝尔化学奖，以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究。获奖理由是“DNA修复的细胞机制研究”。颁奖词中写到，三人在分子领域绘制出了细胞如何完成DNA修复及保护遗传信息。他们的工作为活细胞功能的认知提供了基础知识，研究成果在未来甚至可以为癌症治疗发展提供很大帮助。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015个国家和地区，1217例病人的泛亚洲科研显示：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险将增加185%。——新英格兰医学杂志.2009.9.v361(10).对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。——德克萨斯大学安德森癌症中心，2011香港中文大学医学院TonyMok教授发起的IPASS研究，比较了吉非替尼单药与卡铂+紫杉醇双药化疗作为NSCLC一线治疗的疗效差异，结果显示，与卡铂+紫杉醇化疗相比，比携带EGFR突变的患者中，吉非替尼使其死亡危险降低52%（P0.001），有效率为71.2%；而对于EGFR野生型患者，吉非替尼治疗则增加了死亡风险（HR=2.85，P0.001），有效率仅为1.1%。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015教授指出：转化医学研究开启了肿瘤个体化诊疗的新纪元！解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测四、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015链内与链间交联，阻碍DNA复制与合成，运用于多种肿瘤。氟尿嘧啶类通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，运用于多种肿瘤。紫衫醇类抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。蒽环类直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，抑制DNA和RNA的合成,对拓扑异构酶II也有抑制作用，为细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤有效。吉非替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。厄洛替尼表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻滞增殖信号传导，起到抑制癌细胞增殖的作用。伊马替尼抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为，抑制癌细胞增殖。他莫昔芬与乳腺细胞的雌激素受体结合，不刺激转录作用，对蛋白激酶C有特异性抑制作用，可抑制依赖雌激素生长的肿瘤细胞。伊立替康其活性代谢产物SN-38可抑制多种肿瘤，对拓扑异构酶II也有抑制作用。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015药物种类药理作用吉西他滨为细胞周期特异性抗代谢类药物，其代谢产物dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，减少DNA合成、修复所需的脱氧核苷酸（dCTP）西妥昔单抗能特异的与EGFR结合，阻断磷酸化作用和与受体相关联激酶的活性，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。依托泊苷可形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ（DNATOPOⅡ）致使受损的DNA不能修复。替尼泊苷具有抗肿瘤双重作用，既破坏DNA合成修复，又阻断细胞周期调控。环磷酰胺/异环磷酰胺为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。赫赛汀作用于HER2的细胞外部位，干扰HER2与ErbB结合，抑制HER2过度表达肿瘤细胞的增殖。贝伐单抗为抑制肿瘤血管生成类药，与(VEGF)结合并阻断其生物活性，抑制肿瘤细胞生长。索拉非尼同时抑制RAF/MEK/ERK信号通路和VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管生成。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015•铂类药物的检测•氟尿嘧啶的检测……一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测四、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015铂类药物的检测主要治疗肿瘤疾病分类：非小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌检测内容：mRNA表达水平：ERCC1、BRCA1基因多态性分析：XRCC1、GSTP1、MRP2（男性）XRCC1、GSTP1、MRP2、BRCA1（女性）适用标本：新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块、胸腹水解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015铂类药物检测基因——ERCC1（切除修复交叉互补基因1）ERCC1为核苷酸切除修复限速酶基因，作用于核酸损伤修复过程和细胞凋亡过程。ERCC1表达产物与DNA修复酶形成紧密二聚体（ERCC1-XPF），调节核酸切除修复过程。所有肿瘤细胞均有ERCC1表达，其表达量直接影响DNA修复的生理过程。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015临床证实ERCC1参与铂类药物化疗耐药发生。表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。检测靶标检测结果临床意义ERCC1mRNA表达水平高DNA切除修复能力增强，药物疗效降低低DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015铂类药物检测基因——BRCA1（乳腺癌易感基因）首个发现的家族性乳腺癌易感基因，参与细胞DNA损伤应答。BRCA1与BRCA2促进DNA重组酶Rad51亚核装配。BRCA1能使经顺铂处理后细胞继续存活。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015切除修复能力增强，药物疗效降低低DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强BRCA1基因突变突变DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强未突变DNA切除修复能力增强，药物疗效降低解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015铂类药物检测基因——XRCC1（X线交错互补修复基因1）XRCC1参与DNA损伤的碱基切除修复途径，参与顺铂或卡铂引起的DNA损伤修复过程。研究表明：XRCC1编码区Arg194Trp突变型患者化疗有效率高于野生型Arg/Arg3倍。XRCC1编码区Arg399Gln位点Arg/Arg基因型患者治疗有效率高于Arg/Gln或Gln/Gln2.7倍。同时携带突变型194突变型基因和399野生型患者，化疗效率进一步提高。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）药物检测主要治疗肿瘤疾病分类：非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤检测内容：非小细胞肺癌：EGFR(Exon18/19/20/21)基因突变乳腺癌：EGFR(Exon18/19/20/21)基因突变胰腺癌：EGFR(Exon18/19/20/21)、K-ras、B-raf基因突变脑胶质瘤：EGFR(Exon18/19/20/21)基因突变适用标本：新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015吉非替尼、厄洛替尼药物检测基因—EGFR（表皮生长因子受体）EGFR属受体络氨酸激酶家族，通过激活络氨酸激酶，将信号传导至胞内。EGFR在调节肿瘤细胞生长、修复和转移中起重要作用。EGFR是肿瘤靶向药物作用的重要对象。解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015络氨酸激酶突变是吉非替尼、厄洛替尼靶向用药的前提检测靶标检测结果临床意义EGFR-Exon18,19,20,21不突变EGFR基因正常，肿瘤细胞信号正常转导，降低药物疗效突变EGFR基因突变，阻断肿瘤细胞信号转导，提高药物疗效解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015西妥昔单抗(爱必妥)药物检测主要治疗肿瘤疾病分类：结直肠癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈癌、胃肠道肿瘤检测内容：基因突变：K-ras,B-rafmRNA表达水平：EGFR适用标本：新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研究中心©2015西妥昔单抗药物检测基因—K-rasK-ras基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；异常时，导致细胞持续生长。K-ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。研究发现，K-ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性。K-ras信号通路解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药国家人类基因组北方研