心力衰竭诊治最新进展

心力衰竭诊治——最新进展——永州市第三人民医院心内科肖羚一、概念、病因和分类㈠心衰的概念㈡心衰的病因㈢心衰的分类心力衰竭(heartfailure)是由于心泵功能障碍导致心输出量绝对或相对减少，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。病因心泵功能障碍心输出量减少机体代偿调节诱因失代偿（一）心衰的概念心肌舒缩功能障碍心脏负荷过重心肌损害代谢异常心舒张受限前负荷过重后负荷过重心肌炎心肌病缺血、缺氧(动脉硬化严重贫血)心包填塞瓣膜关闭不全高血压心肌梗死缩窄性心包炎动-静脉瘘瓣膜狭窄心肌中毒心肌肥大室间隔缺损肺栓塞克山病VitB1缺乏甲亢肺动脉高压心肌纤维化慢性贫血肺心病（二）心衰的病因心肌结构破坏心肌能量代谢障碍兴奋收缩耦联障碍心肌肥大心肌收缩性减弱Ca2+复位障碍肌球-肌动蛋白复合体解离障碍心室舒张势能减弱心室顺应性降低心律失常心室舒张功能障碍心室各部舒缩不协调心力衰竭（二）心衰的病因病因收缩物质心肌肥大结构破坏能量生成利用能量代谢障碍钙转运异常钙内流钙动员钙结合障碍心肌收缩性减弱钙复位延缓横桥解离舒张负荷心室舒张心室内外因素心室顺应性心室舒张顺应性异常心力衰竭增加代谢率或耗氧发热、感染、心率过快、甲亢、妊娠和分娩、劳累、紧张、情绪激动增加前负荷的因素高钠饮食(钠水潴留)、输液过多过快、肾功能衰竭增加后负荷的因素持续性高血压(左心后负荷↑)肺动脉高压、肺动脉栓塞(右心后负荷↑)降低心肌收缩力的因素减弱心肌收缩力的药物(如β阻滞剂)、贫血、高血钾、酸中毒、酗酒降低心输出量的因素心率过缓（二）心衰的诱因—条件致病作用的因素（三）心衰的分类⒈按发生部位分类：左心衰（leftheartfailure)右心衰（rightheartfailure)全心衰（wholeheartfailure）症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰左心衰体征：心脏扩大心率增快奔马律收缩期杂音肺啰音肝大水肿颈静脉怒张右心衰全心衰左心衰＋右心衰⒉按发生速度分类急性心衰（acuteheartfailure)慢性心衰（chronicheartfailure)3.按发病机制分类舒张性衰竭：发生早，恢复晚收缩性衰竭：心肌变性，坏死混合性心力衰竭４.按病情严重程度分类：⑴轻度(心功能Ⅰ级或Ⅱ级)；⑵中度(心功能Ⅲ级)；⑶重度(心功能Ⅳ级)。５.按心输出量分类低输出量型（lowoutputheartfailure)高输出量型（highoutputheartfailure):(甲亢、严重贫血、妊娠、)。2006年最新分期美国心脏学会和心脏病协会（AHA／ACC）2006年修订了慢性心衰诊断与治疗指南。指南在沿用纽约心功能分级的基础上，将病程分为ABCD4期。A期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏病，也无心衰症状；B期：有器质性心脏病，但无心衰症状；C期：有器质性心脏病，既往或目前有心衰症状；D期：需要特殊干预治疗的难治性心衰。二、心衰发病机制㈠现代观点㈡最新进展㈠心衰发病机制的现代观点－心肌重塑学说VentricularRemodeling20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑。心肌重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：①病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达，②心肌细胞的凋亡与坏死，③细胞外基质过度沉积或降解增加。临床表现为心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球状⒈心肌重塑（remodeling）定义⒉心肌重塑的机制——神经激素激活（NeurohormonalActivation）神经内分泌（细胞因子）系统的激活对心肌重塑起关键的促发作用，该系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化。心功能恶化又进一步激活神经内分泌（细胞因子），形成恶性循环。⑴交感神经（SNS）兴奋⑶多种细胞因子参与心肌重塑⑵肾素－血管紧张素系统（RAAS）心肌重塑心肌重塑⒉心肌重塑的机制——神经激素激活（NeurohormonalActivation）血管紧张素Ⅱ心脏交感神经活性↑α1受体β1受体β2受体心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化心室重塑血管收缩Renin-angiotensinsystemandconceptofitsinhibitoryactionAngiotensinogenLiverKid-neyLungAngiotensinⅠAngiotensinⅡVascularcontractionAngiotensionIIReceptorantangonistsACEInhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)ReninReniningibitorsetc.etc.etc.Receptor（二）心衰发病机制的最新进展“血管内皮损伤”学说”心脏β3/β1受体失衡”学说“细胞因子作用失衡”学说“心肌代谢障碍”学说“心肌细胞钙通道异常”学说⒈“血管内皮损伤”学说大量研究均表明CHF病程中血浆内皮素（ET）水平升高、心肌组织中内皮素-1（ET-1）水平明显升高同时伴有心肌中内皮素受体（ETA）密度升高，主要产生两种不利的生物学效应：⑴促进血管收缩ET其缩血管活性约为AngII的10倍，促进血管收缩增加血管张力。在CHF患者中，容量血管收缩导致回心血量增加，心脏前负荷加重，而动脉收缩导致后负荷加重，引起CHF患者血流动力学进一步恶化⒈“血管内皮损伤”学说⑵介导心肌重塑现已证明ET受体存在于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞。ET1亦能以自分泌和旁分泌的形式介导心肌重塑。在大鼠心肌细胞培养模型，ET1可引起心肌细胞肥大、胚胎基因再表达。重塑心肌中ET1和它的受体上调。⒉“心脏β3/β1受体失衡”学说β受体阻滞剂能明显减轻本病症状并提高生存率，但临床上并非所有病人都能从中受益。究其原因，有人怀疑是由于仅对β1、β2受体有选择性，β3受体通路未阻断，造成充血性心衰加重。研究结果表明，心肌细胞中存在β3受体。β3受体的表达在衰竭心脏比非衰竭心脏明显增高，衰竭心脏β1受体水平下降及β3受体水平增高可导致心功能降低，它们的变力性效应失衡可能是心力衰竭发生的基础。这一研究结果有助于为临床应用β3受体拮抗剂防治充血性心衰提供指导。⒊“细胞因子作用失衡”学说最新研究表明，心衰时神经激素和细胞因子对心脏和循环产生直接的毒害作用，心肌损伤后细胞因子的连锁激动能对心脏血流动力学及后期的心室重塑产生重要影响。有学者提出了心力衰竭发病的“细胞因子假说”,认为ＣＨＦ病人存在细胞因子网络的平衡紊乱,其错综复杂的调控机制可能参与ＣＨＦ的发生和发展。在心力衰竭中已被证实有两大类细胞因子,即第一类血管收缩的细胞因子如内皮素,第二类即血管减压的前炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等。⒋“心肌代谢障碍”学说⑴胰岛素抵抗与心衰胰岛素抵抗导致心衰:胰岛素敏感性的标准差每减少一个单位，心衰的危险性大约增加三分之一。⑵能量饥饿与心衰高能物质缺乏高能磷酸物质缺乏导致心衰,早期从心脏手术或移植时获得的有限人体心肌活检标本观察显示，衰竭心脏的ATP水平较对照者低30％。⑵能量饥饿与心衰能量储备减少磷酸肌酸（PCr）是心脏能源储备物质之一。研究发现无论何种原因引起的心衰，PCr水平大约降低70％。同对照组相比，压力负荷过重引起的左室肥厚（LVH）患者以及合并心衰的患者，心脏中的PCr/ATP比值大约降低30％。酮体生成增加心衰的代谢表现类似于饥饿，肝脏生酮作用增强，血浆酮体升高。引发胰岛素抵抗，减少心脏能量供应，导致心肌收缩功能障碍。⒌“心肌细胞钙通道异常”学说⑴心肌细胞“钙漏”学说正常情况下肾上腺素促进钙离子释放增强心肌收缩，而在心衰时，肾上腺素导致钙离子通道过度刺激，成为“钙漏”，即钙离子从心肌细胞大量丢失，由于钙离子减少，心肌收缩能力越来越差，心脏依然呈衰竭状态，成为恶性循环。这些发现的现实意义在于用药物阻滞过度刺激状态的钙通道，防止“钙漏”发生。Beta受体阻滞剂就可以通过阻止钙通道的过度刺激而改善心肌收缩功能。研究人员正在大力探讨直接作用于钙通道的药物及药物治疗的新的靶分子。⑵心肌细胞“钙释放不同步”学说当心肌细胞兴奋时，细胞膜上电压依赖性L型钙通道被激活，其产生的钙内流，激活了肌质网钙释放通道（又叫ryanodine受体）产生钙火花，而大量钙火花总和产生了钙瞬变，从而启动心肌细胞收缩过程。研究发现，心衰细胞的L型钙通道活动没有明显异常，但其L型钙通道触发产生的钙瞬变幅度显著下降，时程显著延长。他对单个耦联位点进行的测定表明，L型钙通道触发ryanodine受体产生钙火花的潜伏期显著延长。由于L型钙通道开放时间有限，潜伏期延长就意味着两分子间耦联概率下降，其中触发失败的耦联单位仍可为后继的L型钙通道开放所触发，从而产生钙释放的去同步化。神经内分泌过度激活的恶性循环心腔扩张心肌损害心肌肥厚后负荷↑心排出量↓前负荷↑SNS↑RAAS↑AVP↑钠水潴留↑外周阻力↑1.交感神经兴奋和儿茶酚胺释放增加心衰时：血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑制性冲动减少氧饱和度降低，CO2浓度增高，颈动脉窦化学感受器兴奋性增加肾素-血管紧张素系统激活，加强交感神经受儿茶酚胺的外周效应中枢兴奋↑中枢抑制↓交感神经兴奋儿茶酚胺释放增加儿茶酚胺类物质增多的正负效应心肌收缩力增加动脉收缩维持血压静脉收缩维持心室充盈肾血管收缩减少水钠排出激活肾素血管紧张素系统血管加压素分泌增加导致心肌坏死（细胞内Ca++超载）血管收缩,后负荷增加心肌重塑β受体信号传递减敏心肌耗氧增加心律失常部分代偿CHF心功能CHF失代偿2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加心衰时：肾血流量减少交感神经兴奋↑肾血管收缩↑→肾缺血肾素分泌增加血管紧张素Ⅱ生成增加醛固酮↑醛固酮生成增加的效应水钠潴留，容量负荷增加。血管收缩，阻力负荷增加。促进NE活性，刺激血管加压素释放。排钾增加，心肌细胞失钾。促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左室肥厚，心脏舒张功能下降。促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。心脏舒张功能受损。心脏局部RAAS:心力衰竭时心脏局部血管紧张素转换酶活性增加,心脏局部血管紧张素II增加,加强AC作用,促使冠状动脉阻力增加,心肌缺血加重;促进心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.RAAS与心力衰竭血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II肾素ACEAT1AT2醛固酮↑水钠潴留心肌纤维化旁路3.精氨酸血管加压素(AVP)的作用心衰时，AVP分泌增加。AVP的抗利尿和外周血管收缩作用导致水钠潴留和心室后负荷增高。血浆AVP浓度与血浆肾素活性直接相关，与血清钠浓度呈负相关。改善全身血流动力学的治疗措施能抑制AVP分泌，促进利尿。4.内皮素水平增加血管内皮受损促进血管加压素分泌血小板聚集激活血管加压素↑白介素—2促进醛固酮分泌增加去甲肾上腺素↑内皮素水平↑三、心衰的治疗方法㈠现代观点㈡最新进展⒈现代心衰治疗的策略【短期策略和目标】适用于急性心衰和慢性心衰急性发作针对心衰的血流动力学机制，迅速纠正恶化的血流动力学，提高心搏出量，减轻体、肺循环淤血。强心利尿改善临床症状，降低急性期死亡率，改善近期预后。【长期策略和目标】适用于无症状心衰和慢性心衰。针对神经激素激活机制和心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展。改善症状、提高生活质量，降低心死亡率和住院率。2慢性心衰现代治疗的流程3慢性心衰现代分期治疗TreatmentApproachforthePatientwithHeartFailure4.现代治疗的重点现代观点认为心衰发生的病理生理机制主要有两大因素，即神经内分泌细胞因子系统被激活，及由此导致的心室发生重构，肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）激活是造成心力衰竭恶性循环的主要因素之一因此，当代治疗心力衰竭的关键就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑。ACE